Toksyna botulinowa w leczeniu dzieci z porażeniem mózgowym

Wstrzyknięcie toksyny botu­linowej typu A (BoNT-A) jest skuteczne w zmniej­szaniu nadmiernej aktywności mięśni u dzieci z porażeniem mózgowym. U niektórych dzieci z porażeniem mózgowym powo­duje to zmniejszenie siły i napięcia mięśniowego z niewielką, krótko­trwałą poprawą chodu i funkcji. Osiąga się to kosztem zaniku mięśni, który może nie być całko­wicie odwracalny. Szkodliwe skutki zaniku mięśni mogą być związane z funkcją mięśnia docelowego.

Wstrzyknięcia BoNT-A są gene­ralnie bezpieczne dla dziecka, ale istnieje miejscowe ryzyko dla wstrzykniętego mięśnia u dziecka poruszającego się i istnieje zwięk­szone ryzyko ogólnoustrojo­wych zdarzeń niepożądanych u dzieci nie poruszających się. Istnieją podstawy do mody­fikacji istniejących protokołów wstrzyknięć i konieczne są dalsze badania w celu oceny długoter­minowych skutków i ryzyka w sto­sunku do korzyści wstrzyknięć BoNT-A w mięśnie szkieletowe u dzieci z porażeniem mózgowym. Czas przejścia od terapii BoNT-A do ostatecznego wydłuże­nia ścięgna mięśnia powinien być dokładnie rozważony przez zespół multidyscyplinarny. 

1 Wprowadzenie 

W tym przeglądzie zdajemy sobie sprawę ze złożoności porażenia mózgowego, naszego braku wiedzy na temat patofizjologii i mechanizmów prowadzących od hipertonii do przy­kurczów oraz tego, jak niewiele wia­domo na temat długoterminowych skutków jednej z najczęściej stosowa­nych interwencji, toksyny botulinowej typu A (BoNT-A). Cytat przypisywany Wolterowi może być odpowiedni: 

Pierwsze doniesienia doty­czące stosowania BoNT-A u dzieci z mózgowym porażeniem dziecię­cym (MPD) zostały opublikowane przez Komana i wsp. w Stanach Zjednoczonych w 1993 r. oraz przez Grahama i wsp. w Wielkiej Brytanii w 1994 r.^1,2. Od tego czasu stosowa­nie BoNT-A stało się „standardem opieki” nad dziećmi z CP w wielu krajach, prowadząc do powszech­nego stosowania klinicznego oraz publikacji i rozpowszechniania oświadczeń konsensusu^3-6. Istnieje potrzeba przeglądu najnowszej literatury w celu modyfikacji istnie­jących protokołów BoNT-A w świe­tle ostatnich badań na zwierzętach i badań klinicznych, które wzbu­dziły obawy dotyczące uszko­dzenia wstrzykniętego mięśnia⁷. Gough i wsp. jako pierwsi zgłosili obawy dotyczące stosowania BoNT-A u dzieci z CP⁸. Zakwestio­nowali oni stosowanie środka, któ­rego mechanizm działania polega na powodowaniu osłabienia, w celu leczenia stanu charakteryzującego się osłabieniem. Podnieśli oni rów­nież kwestię potencjalnego długo­trwałego wpływu przed wieloma ostatnimi pracami eksperymental­nymi na modelach zwierzęcych^7,8. 

Najczęstszym wskazaniem do terapii BoNT-A w CP jest leczenie ogniskowej nadaktywności mię­śni w celu poprawy chodu i funkcji u dzieci, które mogą chodzić^1,2. Wstrzyknięcie do kończyny górnej w celu poprawy postawy i funkcji jest drugim najczęstszym wska­zaniem do terapii BoNT-A u dzieci z CP^9,10. Stosowanie BoNT-A u nie­chodzących dzieci z CP również zasługuje na dyskusję, biorąc pod uwagę niejednorodne wskazania i ryzyko ogólnoustrojowych zda­rzeń niepożądanych^11,12. Wstrzyk­nięcia BoNT-A mogą być również stosowane jako środek przeciwbó­lowy, szczególnie gdy ból jest związany ze skurczem mięśni³. 

W ostatnich latach pojawiło się wiele podstawowych badań nauko­wych na zwierzętach opisujących skutki BoNT-A przy użyciu tech­nik inwazyjnych, które nie byłyby możliwe u dzieci⁷. Badania te mogą mieć znaczenie dla protokołów BoNT-A i również zostaną omówione. 

1.1 Obrazowanie mięśni 

Zastosowanie ultradźwięków w leczeniu BoNT-A jest ważne z dwóch powodów. Po pierwsze, ultrasonografia dwuwymiarowa (2DUS) stała się preferowaną tech­niką obrazowania mięśni podczas procedury iniekcji¹³. Po drugie, trój­wymiarowa ultrasonografia (3DUS) dostarczyła istotnych nowych infor­macji dotyczących naturalnej historii rozwoju mięśni u dzieci z CP, a także zmian po wstrzyknięciu BoNT-A^14,15. 

1.2 Preparaty toksyny botulinowej i ostrzeżenie/zrzeczenie się odpowiedzialności 

Nowe preparaty neurotoksyn botulinowych są regularnie opra­cowywane i wprowadzane na rynek. Istnieją obszerne dane kliniczne dotyczące tylko dwóch preparatów typu A, toksyny onabotulinowej A (Botox®, Allergan) i toksyny abobo­tulinowej A (Dysport®, Ipsen, Wielka Brytania), stosowanych u dzieci z CP^{1-6, 9, 11, 12, 16, 17}. Pojawia się coraz więcej informacji na temat stoso­wania preparatu Xeomin® firmy Merz Pharmaceuticals z Niemiec oraz kilku preparatów z Korei i Chin (Tabela 1)¹⁸. Nowe preparaty, które są opracowywane, to toksyny typu A o różnych formułach pod wzglę­dem dodatkowych białek i innych substancji pomocniczych¹⁸. Efekty kliniczne mogą być podobne do ist­niejących preparatów, ale prawie na pewno wystąpią różnice, które będą wymagały dalszych badań i prób klinicznych. Istnieją ograniczone informacje kliniczne dotyczące stosowania ostatnio wprowadzo­nych toksyn, a poniższe ostrze­żenie/zastrzeżenie jest istotne. 

Tabela 1: Preparaty neurotoksyny botulinowej

Neurotoksyny botulinowe są najsilniejszymi toksynami biolo­gicznymi znanymi w świecie przy­rody. Nadal zdarzają się zgony spowodowane spożyciem toksyny botulinowej w postaci zatru­cia pokarmowego, a także zgony spowodowane toksyną botulinową wstrzykiwaną w celach medycznych i terapeutycznych. Licencjonowa­nie i rejestracja preparatów toksyny botulinowej różnią się w zależ­ności od kraju, a etykietowanie może być specyficzne dla wskazań w ramach każdej jurysdykcji^18,19. W krajach, w których preparaty zostały zatwierdzone, wiele aktu­alnych wskazań klinicznych ma charakter „pozarejestracyjny”^18-20. 

2 Definicja porażenia mózgowego (CP) 

Międzynarodowa defini­cja CP, opracowana w 2005 roku, jest następująca: 
„Grupa trwałych zaburzeń rozwoju ruchu i postawy, powo­dujących ograniczenie aktywności, które przypisuje się nieprogresyw­nym zaburzeniom występującym w rozwijającym się mózgu płodu lub niemowlęcia. Zaburzeniom ruchowym w CP często towarzy­szą zaburzenia czucia, percepcji, poznania, komunikacji i zachowa­nia, padaczka i wtórne problemy mięśniowo-szkieletowe”²¹. 

CP jest terminem zbiorczym obej­mującym szeroki zakres zaburzeń mózgowych, ze wspólnym stwier­dzeniem zaburzeń motorycznych, rozpoczynających się we wcze­snym dzieciństwie²² (ryc. 1). Chociaż uszkodzenie mózgu jest statyczne, skutki zajęcia neurologicznego są dynamiczne i zmieniają się wraz z upływem czasu i rozwojem dziecka^22,23 (ryc. 2). CP można zdefi­niować jako „statyczną encefalopa­tię z postępującą patologią układu mięśniowo-szkieletowego”^23,24. Progresja dynamicznego przykur­czu do utrwalonego przykurczu jest podstawową kwestią leżącą u podstaw skutecznego stosowania BoNT-A ^22,23 (ryc. 1 i 2). Mechanizmy, za pomocą których zmiany w OUN są wyrażane jako zaburzenia ruchowe, są złożone, podobnie jak mecha­nizmy leżące u podstaw progresji do utrwalonej deformacji układu mięśniowo-szkieletowego^19,25. Więk­szość mięśni u dzieci z CP wykazuje połączenie nadaktywności mięśni (dynamiczny przykurcz) z pew­nym elementem stałego skróce­nia. Deformacja mięśni może być bardziej związana z upośledzonym wzrostem mięśni i zmienioną adaptacją niż ze spastycznością²⁵. Jednak w chwili obecnej dys­ponujemy interwencjami, które dotyczą nadmiernej aktywności mięśni (BoNT-A) oraz interwencjami w przypadku utrwalonego przy­kurczu, które obejmują wydłużenie ścięgien mięśni, stąd uproszczony schemat przedstawiony na ryc. 2. Pełniejszą dyskusję można znaleźć w hipotezach omówionych przez Gougha i Shortlanda oraz w prze­glądzie morfologii mięśni w CP autorstwa Barretta i Lichtwarka^25,26. 

Ryc. 1 Schemat interakcji między pozytywnymi i negatywnymi cechami zespołu górnego neuronu ruchowego (UMN), prowadzącymi do spastyczności z dynamicznymi przykurczami i utrwalonymi przykurczami mięśniowo-ścięgnistymi. Przykurcze dynamiczne lub elastyczne są często leczone poprzez wstrzyknięcie toksyny botulinowej typu A (BoNT-A). Utrwalone przykurcze są zwykle leczone ortopedycznie. LMN dolny neuron ruchowy

3 Klasyfikacja CP 

3.1 Rozkład topograficzny 

Najczęstszymi typami CP są hemiplegia (dotknięta jest jedna strona ciała), diplegia (dotknięte są obie kończyny dolne z drobnymi problemami motorycznymi ogra­niczonymi do kończyn górnych) i quadriplegia, w której dotknięte są wszystkie cztery kończyny¹⁹. Klasyfikacja topograficzna jest przydatna, ponieważ identyfikuje segmenty kończyn, w których może występować hipertonia wyma­gająca interwencji. Nie jest ona jednak zbyt wiarygodna, a precy­zyjna klasyfikacja nie zawsze jest możliwa. Doprowadziło to kolegów w Europie do uproszczenia roz­kładu topograficznego do „jedno­stronnego” i „obustronnego”²⁷. 

3.2 Funkcja motoryki dużej 

Gross Motor Function Classification System (GMFCS) to pięciopozio­mowy system klasyfikacji porządko­wej oparty na ocenie samodzielnie inicjowanych ruchów, z naciskiem na funkcje podczas siedzenia, stania i chodzenia²⁸. Wykazano, że jest to ważna, wiarygodna, stabilna i klinicznie istotna metoda kla­syfikacji i przewidywania funkcji motorycznych u dzieci z CP w wieku od 2 do 18 lat. GMFCS jest ważny przy stosowaniu terapii BoNT-A, ponieważ wskazania i profil zda­rzeń niepożądanych różnią się w zależności od poziomu GMFCS¹⁹.

3.3 Zaburzenia ruchowe 

W ostatnich latach wykonano wiele pracy w celu ujednolicenia definicji zaburzeń ruchowych, a czytelnik jest odsyłany do tych monografii w celu uzyskania dalszych infor­macji^29,30. U większości dzieci z CP występuje hipertonia, jako jedna z cech spastyczności^19,30. Spastyczne MPD jest najczęstszym rodzajem zaburzeń ruchowych, stanowiącym około 60-85% wszystkich przy­padków MPD w krajach rozwinię­tych^27,31. Powszechnie stosowaną definicją spastyczności jest „zależny od prędkości opór przed biernym ruchem stawu i związanej z nim muskulatury”. Historycznie termin ten obejmował wiele elementów całego zespołu górnego neuronu ruchowego (UMN)^29,30,32. Spastycz­ność, wraz z innymi cechami zespołu UMN, prowadzi do utraty zdolności mięśnia do rozciągania się w stanie rozluźnienia, co z kolei może upo­śledzać podłużny wzrost mięśnia³³. Dyskinetyczne CP dotyka od 10 do 25% dzieci i charakteryzuje się ruchami mimowolnymi, zmiennym napięciem mięśniowym oraz nie­zdolnością do dokładnego wyko­nywania i koordynowania prostych zadań. Dyskinetyczne zaburzenia ruchowe mogą być atetotyczne, dystoniczne lub pląsawicze³⁰. CP z ataksją występuje stosunkowo rzadko, stanowiąc < 5% dzieci z CP^19,31. 

3.4 Międzynarodowa Klasyfikacja Funkcjonowania 

Międzynarodowa Klasyfikacja Funk­cjonowania (ICF) Światowej Organi­zacji Zdrowia (WHO) opisuje warunki zdrowotne w kilku domenach, w tym strukturę i funkcję ciała, aktywność i uczestnictwo, zmodyfikowane zarówno przez czynniki środowi­skowe, jak i osobiste, jak wskazano na ryc. 3³⁴. Istnieje wiele narzędzi do pomiaru parametrów u dzieci z CP w domenach ICF, a nowe narzędzia pomiarowe są w trakcie opracowywania. Wiele tradycyjnych miar budowy i funkcji ciała pochodzi sprzed opracowania ICF, a klinicyści i badacze nie zawsze są zgodni co do tego, która miara należy do której domeny. Najnowsze narzędzia do pomiaru aktywności i uczestnic­twa zostały zaprojektowane pod kątem adekwatności do zadań^22,34. 

3.5 Postępująca patologia układu mięśniowo-szkieletowego 

Dzieci z CP nie mają przykurczów, zwichnięcia stawu biodrowego lub deformacji kręgosłupa po urodze­niu²². Utrwalona patologia układu mięśniowo-szkieletowego zwy­kle rozwija się w dzieciństwie^19,23,24. 

W literaturze można znaleźć wiele stwierdzeń łączących przykurcze ze spastycznością, ale patogeneza przykurczów mięśni jest bardziej skomplikowana niż obecność spa­styczności^25,26. Częste rozciąganie rozluźnionych mięśni szkieletowych jest warunkiem wstępnym prawidło­wego wzrostu mięśni²³. U dzieci z CP mięśnie szkieletowe są często hiper­toniczne i nie rozluźniają się łatwo. Są one rzadziej rozciągane z powodu zmniejszonej aktywności fizycznej i współskurczu antagonistycz­nego^19,26. Patologię kończyn można dla uproszczenia rozważyć w trzech etapach, ale w rzeczywistości etapy te nakładają się na siebie i stano­wią złożone kontinuum (ryc. 2). 

Ryc. 2 Stopniowanie patologii układu mięśniowo-szkieletowego u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym. Młodsze dzieci mają spastyczność, która jest dynamiczna i która zmniejsza się w spoczynku i znika pod wpływem znieczulenia ogólnego. Jest to etap, w którym pomocne mogą być zastrzyki z toksyny botulinowej typu A (BoNT-A) lub zabiegi neurochirurgiczne, takie jak selektywna rizotomia grzbietowa (SDR). Na etapie 2 i 3 patologia układu mięśniowo-szkieletowego jest utrwalona, a korekta wymaga operacji ortopedycznej

4 Skale pomiarowe i miary wyników 

4.1 Pomiar spastyczności: Zmodyfikowane skale Ashwortha i Tardieu 

Zmodyfikowana Skala Ashwortha (MAS) jest najczęściej stosowaną skalą do pomiaru spastyczności u dzieci z CP, pomimo problemów z jej trafnością i rzetelnością^35,36. Konieczne jest uwzględnienie zarówno jej użyteczności, jak i ograniczeń w klinice oraz w zro­zumieniu wyników badań^19,35,36. 

Zmodyfikowana Skala Tardieu (MTS) ocenia jakość reakcji mięśni na bierne rozciąganie i mierzy dyna­miczny komponent spastyczności mięśni. Aby zmierzyć komponent dynamiczny, staw jest poruszany tak szybko, jak to możliwe w pełnym zakresie ruchu. Kąt, w którym mię­śnie po raz pierwszy „łapią”, czyli gdy aktywowany jest odruch rozciągania, jest mierzony jako R1. Kąt pełnego pasywnego zakresu ruchu (ROM) to R2. Różnica między tymi kątami (R2-R1) odzwierciedla potencjalny zakres ruchu dostępny dla dziecka, gdyby można było wyeliminować spastyczność (składnik dynamiczny). 

Uważa się, że MTS stanowi znaczną poprawę i jest bardziej użyteczny niż MAS^37,38. Nie­mniej jednak, zarówno MAS, jak i MTS mają ograniczenia, zarówno w zakresie trafno­ści, jak i rzetelności^35-38. Z tego powodu kilka grup badawczych podjęło wysiłki w celu obiek­tywnego pomiaru spastyczno­ści i ROM stawów przy użyciu metod biomechanicznych^39,40. 

Skale porządkowe, takie jak MAS, są podatne na stronniczość. W naszym pierwszym podwój­nie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu (RCT) dotyczącym stosowania BoNT-A w kończynie górnej dzieci z hemiplegią, zawarliśmy pytanie do fizjoterapeutów i rodziców dzieci zapisanych do badania. Zapytali­śmy: „Czy uważasz, że Twojemu dziecku wstrzyknięto Botox lub placebo?”⁹. Większość terapeu­tów i rodziców prawidłowo okre­śliła, czy ich dziecku wstrzyknięto aktywny lek czy placebo, pomimo starannych środków mających na celu zapewnienie, że zastrzyki były podawane w sposób podwójnie ślepy. Doświadczenie to zostało powtórzone w drugim RCT badają­cym potencjalną rolę wstrzyknięcia BoNT-A jako środka przeciwbó­lowego, z tym samym wynikiem⁴¹. Dlatego też, mimo że wiele badań klinicznych jest opisywanych jako badania z pojedynczą lub podwój­nie ślepą próbą, zarówno klinicyści, jak i rodzice (którzy często wypeł­niają kwestionariusze) są w stanie określić na podstawie badania i obserwacji dziecka, czy dziecku wstrzyknięto aktywny lek, czy placebo. Sprawia to, że zaślepienie jest nieskuteczne, a także oznacza, że ryzyko stronniczości i efektu placebo w przypadku stosowa­nia MAS, skal bólu lub pomiarów jakości życia (QoL) jest wysokie^11,41.

4.2 Pasywny zakres ruchu za pomocą goniometrii 

Pomiar ROM stawu jest powszech­nie stosowaną miarą zastępczą długości ścięgien mięśni. Pomiar ROM stawu za pomocą gonio­metru jest stosowany w praktyce klinicznej i badaniach wyników stosowania BoNT-A ⁴². Dokład­ność i wiarygodność są poprawiane przez szkolenie i współpracę dwóch lekarzy, z których jeden stabilizuje staw, a drugi przy­kłada goniometr do rozpozna­nych anatomicznych punktów orientacyjnych i odczytuje odpo­wiedni kąt. Wiarygodność pomia­rów goniometrycznych można poprawić poprzez standaryzację przyłożonej siły i wykorzystanie cyfrowej fotografii anatomicz­nych punktów orientacyjnych, jak opisali Hastings-Ison i wsp.⁴³. 

4.3 Kanadyjskie skale pomiaru wydajności zawodowej i osiągania celów 

Iniekcje BoNT-A są stosowane w celu osiągnięcia celów funkcjo­nalnych, które mają znaczenie dla dzieci z CP i ich rodziców. Z tych powodów różne formy Skali Osiąga­nia Celów (Goal Attainment Scaling – GAS), jak również Kanadyjski Pomiar Wydajności Zawodowej (Canadian Occupational Performance Measure – COPM) zostały wykorzystane w celu dodania do MAS i MTS pomiaru wyników zgłaszanych przez pacjenta (PROM)44. COPM jest zindywidualizowaną miarą zapro­jektowaną do wykrywania zmian w wydajności zawodowej w czasie⁴⁴. GAS jest również stosowany jako zindywidualizowana miara wyników, szczególnie w przypadku atrybutów, dla których nie istnieje standardowa miara⁴⁵. W idealnej sytuacji COPM jest wykorzystywany najpierw do identyfikacji celów funkcjonal­nych dla GAS. Od trzech do pięciu celów interwencji jest wybieranych i skalowanych poprzez zastosowa­nie wyniku liczbowego. Zarówno COPM, jak i GAS są subiektywne, ale dają głos dziecku i rodzicowi lub opiekunowi. Biorąc jednak pod uwagę subiektywny charakter tych skal, należy je połączyć z obiek­tywnymi miarami wyników. Bez połączenia subiektywnych i obiek­tywnych miar wyników interpre­tacja zmian jest trudniejsza. 

4.4 Ocena chodu dzieci poruszających się samodzielnie 

Najczęstszym wskazaniem do stosowania terapii BoNT-A u dzieci z porażeniem mózgowym jest poprawa chodu^1-6. U młodszych dzieci najczęstszą nieprawidłowo­ścią chodu jest chód na palcach, wtórny do spastycznego equi­nus¹⁹. U starszych dzieci najczęściej zgłaszanymi zaburzeniami chodu są zgięcie kolan (kucanie) i sztyw­ność w okolicy kolan^46,47. Złotym standardem oceny jest trójwymia­rowa analiza chodu (3DGA), która dostarcza dokładnych, prawidło­wych i wiarygodnych informacji dotyczących wzorca chodu dziecka¹⁹. Jest ona w stanie zidentyfikować zarówno odchylenia chodu, jak i odpowiedź na terapię BoNT-A ^19,48. Jednak 3DGA ma ograniczoną dostępność i nie jest łatwe w uży­ciu u dzieci w wieku poniżej 3-4 lat lub poniżej jednego metra wzro­stu. Biorąc pod uwagę, że terapia BoNT-A jest często stosowana u dzieci w wieku 2-4 lat, potrzebne są alternatywy dla 3-DGA^1,2. 

Opracowano wiele skal do oceny chodu u dzieci z CP, począwszy od Physician Rating Scale (PRS) opra­cowanej przez Komana i wsp. w 1994 roku⁴⁹. Stwierdziliśmy jednak, że PRS ma słabą wiarygodność, co wymagało modyfikacji w badaniach klinicznych⁵⁰. Od tego czasu obser­wacyjna skala chodu (OGS) i Edyn­burska Wizualna Skala Chodu (EVGS) są szeroko stosowane i opisywane w literaturze^51-53. Skale obserwa­cyjne najlepiej przeprowadzać przy użyciu dobrej jakości dwuwymiaro­wych nagrań wideo z opcją archi­wizacji danych i odtwarzania wideo w zwolnionym tempie^51-53. EVGS jest obecnie najlepszym dostęp­nym narzędziem obserwacyjnym do oceny chodu, gdy trójwymiarowa analiza chodu nie jest dostępna⁵³. Wszystkie obserwacyjne skale chodu mają ograniczoną czułość w wykrywaniu niewielkich zmian po wstrzyknięciu BoNT-A i mają ograniczenia zarówno pod wzglę­dem wiarygodności, jak i ważności. Ostatnie badania były w stanie wykryć zmiany w EVGS po tera­pii BoNT-A, ale nie potwierdziły klinicznie istotnej poprawy⁵². 

Trójwymiarowa analiza chodu zapewnia obiektywną, prawidłową i wiarygodną dokumentację chodu u dzieci z CP^19,45. Wcześniejsze badania wykorzystywały izolowane pomiary kinematyczne w kostce i kolanie i były w stanie wykryć poprawę po wstrzyknięciu BoN­T-A ⁵⁴. Niedawno zgłoszono również dynamiczną elektromiografię, kinetykę i statystyki podsumowujące chód, takie jak Gait Profile Score (GPS)^55,56. Połączenie parametrów kinematycznych i podsumowującej statystyki ogólnego wzorca chodu (GPS) jest zalecane jako najwyższy poziom obiektywnej dokumentacji zmian w chodzie u dzieci z CP^55,56. 

4.5 Funkcja motoryki dużej 

Złotym standardem pomiaru funkcji motoryki dużej jest pomiar funkcji motoryki dużej (GMFM), który okazał się ważny, wiarygodny i reagujący na klinicznie istotne zmiany⁵⁷. GMFM wymaga około 1 godziny i jest przeprowadzany przez doświadczonych, przeszko­lonych fizjoterapeutów. U dzieci, które potrafią chodzić, najbardziej istotne są wymiary D i E. Gdy GMFM jest stosowany jako podstawowa miara wyników w badaniach terapii BoNT-A, wyniki są mieszane^58,59. 

GMFCS jest ważny (oparty na GMFM), wiarygodny i stabilny u dzieci z porażeniem mózgowym⁶⁰. Jest to ostateczne narzędzie do klasyfikacji obecnej funkcji dziecka i przewidywania przyszłej funk­cji⁶⁰. Nie był on przeznaczony do stosowania jako miara wyników i nie ma właściwości psychome­trycznych, które pozwoliłyby na jego wykorzystanie w tym celu¹⁹. 

4.6 Wskaźniki wyników dla dzieci nieobciążonych ambulatoryjnie 

Terapia BoNT-A u niechodzących dzieci z CP została słabiej zbadana, a BoNT-A jest mniej odpowiednia u niechodzących dzieci niż u dzieci chodzących. Dzieci na poziomie IV i V GMFCS mają zazwyczaj mieszane zaburzenia ruchowe z uogólnioną hipertonią, która często jest ciężka i dotyczy wszystkich czterech kończyn, a także tułowia^19,22. MAS, MTS, goniometrię i radiologię można połączyć w celu oceny kwestii związanych z hipertonią w dome­nach struktury ciała ICF^22,34. Wiele dzieci niechodzących ma złożone choroby współistniejące^19,22. Wstrzy­kiwanie wielu grup mięśni w spo­sób powtarzalny stwarza ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych, w tym poważnych zdarzeń odde­chowych i śmiertelności⁶¹. W przy­padku większości dzieci, które nie są ambulatoryjne, zarządzanie uogólnionym tonem może wyma­gać podawania leków doustnych lub procedury neurochirurgicznej, takiej jak wprowadzenie dożyl­nej pompy baklofenowej (ITB)⁶². U dzieci z GMFCS IV i V patologia układu mięśniowo-szkieletowego utrwala się z bardzo dużą częstością występowania przykurczów ścięgien mięśni, przykurczów stawów, zwich­nięcia stawu biodrowego i deforma­cji kręgosłupa^19,24. BoNT-A nie jest idealna jako standardowa terapia hipertonii u dzieci niechodzących, ponieważ tylko kilka z wielu hiperto­nicznych mięśni może być leczonych ze względu na ograniczenia całko­witej dawki BoNT-A^1-6. Najbardziej przydatnymi miarami wyników w GMFCS IV i V mogą nie być miary struktury i funkcji ciała, w oderwa­niu od siebie. Stan zdrowia, jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQoL) i obciążenie opiekuna można wiarygodnie określić za pomocą kwestionariusza CPCHILD©⁶³. 

4.7 Pomiary wyników dla kończyny górnej 

Funkcja kończyny górnej jest bardziej złożona niż funkcja chodu i w większym stopniu wpływa na nią upośledzenie czucia, propriocepcji i selektywnej kontroli motorycznej²². Odpowiednikiem systemu klasyfi­kacji GMFCS do klasyfikacji funkcji motoryki dużej kończyny górnej jest Manual Ability Classification System (MACS)64. Bardziej złożone systemy klasyfikacji, które mogą być również wykorzystywane jako miary wyników, obejmują klasyfikację House’a ⁶⁵. Ogólne miary hipertonii i spastyczności, takie jak MAS i MTS, są szeroko stosowane w kończynach górnych u dzieci z CP^35-37. COPM i GAS mają również zastosowanie, ponieważ mogą być zindywidualizo­wane do celów dziecka i rodziny i nie są specyficzne dla funkcji kończyn dolnych^44,48. Specyficzne miary wyników o dobrych lub doskonałych właściwościach psychometrycz­nych dla kończyny górnej u dzieci z CP obejmują ABILHANDS-Kids, Assisting Hand Assessment (AHA), Melbourne Assessment of Unila­teral Upper Limb Function (MUUL) i Shriners Hospitals for Child­ren Upper Extremity Evaluation (SHUEE). Pomiary wyników dla koń­czyny górnej zostały szczegółowo omówione w innym miejscu^66,67. 

5 Interwencje w przypadku spastyczności i dystonii 

Wybór interwencji w leczeniu zabu­rzeń ruchowych związanych z CP u dzieci jest szeroki¹⁹. Na pierwszy rzut oka może być trudno okre­ślić, na podstawie jakich kryteriów należy dokonać wyboru spośród wielu opcji. Niektórzy zauważyli, że o wyborze decyduje „bardziej szczęście niż osąd”⁶⁸. Leki doustne są coraz częściej stosowane jako leki pierwszego rzutu w leczeniu spastyczności i dystonii u dzieci z CP. Leki te obejmują baklofen, diaze­pam, tizanidynę i rzadziej dantro­len^69,70. Artan i l-dopa są obecnie testowane w leczeniu dystonii⁷⁰. Większość leków doustnych jest ograniczona przez połączenie ograniczonych korzyści i wysokiej częstości występowania działań niepożądanych^19,69,71. Leki stoso­wane zarówno w leczeniu spa­styczności, jak i dystonii zostały szczegółowo omówione w innych miejscach i nie będą tu dalej oma­wiane^69-72. W niektórych badaniach analizowano korzyści płynące ze stosowania doustnego leczenia spastyczności za pomocą tizanidyny lub baklofenu w połączeniu z ogniskowymi wstrzyknięciami neurolitycznymi BoNT-A do mięśni hipertonicznych^73,74. Inni badali połączenie zastrzy­ków BoNT-A i fenolu⁷⁵. 

Zabiegi neurochirurgiczne w przypadku hipertonii obej­mują selektywną rizotomię grzbietową (SDR) w przypadku spastyczności, wszczepienie ITB lub wszczepienie elek­trod do głębokiej stymulacji mózgu (DBS) w przypadku różnych form hipertonii^19,76,77. 

Chemodenerwacja poprzez wstrzyknięcie środków neu­rolitycznych ma długą histo­rię w leczeniu ogniskowej i regionalnej spastyczności. Neuroliza poprzez wstrzyk­nięcie fenolu i alkoholu była szeroko stosowana przed wprowadzeniem BoNT-A ^75,78,79. 

6 Farmakologia i mechanizm działania neurotoksyn botulinowych (BoNT) 

Neurotoksyny botulinowe (BoNT) to duże białka o masie około 150 kilodaltonów (kDa), wytwarzane przez bakterie z rodziny Clostridia Botuli­num. Efekty działania BoNT na poziomie molekularnym są tak precyzyjne, że BoNT opisano jako „cud projekto­wania białek” i „molekularną nanomaszynę”⁸⁰. BoNT składa się z N-końcowego łańcucha lekkiego (LC, 50 kDa), który jest metalopro­teazą, połączonego z C-końcowym łańcuchem ciężkim (HC, 100 kDa)¹⁸. Łańcuch ciężki składa się z dwóch głównych domen, części N-końco­wej, która jest domeną translokacji, która bierze udział w uwalnianiu łańcucha lekkiego do cytozolu neuronu ruchowego, oraz części C-końcowej, która jest domeną wiążącą receptor, krytyczną dla wiązania i endocytozy BoNT-A do neuronu presynaptycznego¹⁸. 

Chociaż istnieje siedem głównych serotypów BoNT (od BoNT-A do BoNT-G), istnieje ponad 40 podtypów BoNT, w tym kilka typów hybrydo­wych lub mozaikowych, a nowe odmiany są nadal identyfi­kowane przy użyciu tech­nik immunologicznych¹⁸. 

BoNT przede wszystkim hamuje uwalnianie acetylocholiny z zakoń­czenia presynaptycznego. Regulacja fuzji pęcherzyka synaptycznego z błoną plazmatyczną obejmuje kompleks białek określanych zbiorczo jako SNARE (Soluble-N Ethylmaleimide, Sensitive Factor Attachment Protein Receptor) lub receptory SNAP. Do głównych bia­łek SNARE należą VAMP/synappto­brewina, przedsynaptyczne białko błony plazmatycznej, syntaksyna i białko synaptosomalne, SNAP²⁵. BoNT zakłóca normalną fuzję pęcherzyków z błoną w wieloeta­powym procesie, zilustrowanym na ryc. 4. Ogólny efekt można opisać jako neuro-paraliż lub chemiczną denerwację mięśni^80-82. BoNT nie przekracza bariery krew-mózg i chociaż wsteczny transfer do OUN z obwodowych miejsc wstrzyk­nięcia występuje w ograniczonym stopniu, istnieje niewiele dowo­dów na bezpośrednie działanie ośrodkowe. Wyjaśnieniem efektów ośrodkowych jest to, że obwodowa chemodenerwacja może prowa­dzić do ośrodkowej reorganizacji w wyniku neuroplastyczności¹⁸. 

Rys. 4 Mechanizm działania toksyny botulinowej typu A (BoNT-A). Łańcuch ciężki BoNT-A jest pokazany na zielono, a łańcuch lekki na żółto, połączone wiązaniem dwusiarczkowym. Acetylocholina (Ach), neuroprzekaźnik blokowany przez BoNT-A, jest pokazana jako czerwone kropki w okrągłym pęcherzyku w zakończeniu nerwowym. Efekty chemodenerwacji poprzez wstrzyknięcie BoNT-A są podsumowane na poziomie makroskopowym, mikroskopowym i molekularnym. SNAP 25 rozpuszczalne białko fuzyjne N-etylomaleimidu, białko przyłączeniowe, białko błonowe związane z pęcherzykami VAMP

7 BoNT w CP 

Spośród siedmiu głównych sero­typów BoNT, tylko typy A i B były stosowane u dzieci z CP. BoNT typu B (BoNTB) ma krótszy czas działania niż BoNT-A i mniej zadowalający profil zdarzeń nie­pożądanych u dzieci z CP⁸². 

Jedynym wskazaniem do sto­sowania BoNT-B jest oporność na BoNTA spowodowana obecno­ścią przeciwciał neutralizujących. Zdecydowana większość badań klinicznych u dzieci z CP doty­czyła różnych preparatów BoNT-A, głównie toksyny onabotulinowej A (Botox®) i toksyny abobotuli­nowej A (Dysport®)^1-5. Wstrzyk­nięcie BoNT-A powoduje zależną od dawki, częściowo odwracalną chemo-denerwację wstrzyknię­tego mięśnia poprzez blokowanie przedsynaptycznego uwalniania acetylocholiny na złączu nerwo­wo-mięśniowym^18,80,81. Ze względu na szybkie i wysokie powinowactwo wiązania z receptorami na złączu nerwowo-mięśniowym mięśnia docelowego, dochodzi do niewiel­kiego ogólnoustrojowego roz­przestrzeniania się toksyny. Należy jednak zauważyć, że po każdym wstrzyknięciu dochodzi do pew­nego ogólnoustrojowego rozprze­strzeniania się, które można wykryć w odległych miejscach za pomocą specjalistycznych technik¹⁸. Dyfuzja BoNT-A może być zmieniona przez zmiany w morfologii mięśni, takie jak zmniejszona objętość mięśni i zwiększona tkanka łączna^7,25,26. 

Neurotransmisja jest początkowo przywracana przez kiełkowanie nowych zakończeń nerwowych, ale są one eliminowane po około 3 miesiącach, gdy pierwotne zakoń­czenia nerwowe odzyskują zdolność uwalniania acetylocholiny⁸³. Siła mięśni jest zmniejszona z powodu ostrej atrofii mięśni z wtórnym efektem zmniejszenia spastyczności mięśni⁷. Efekty kliniczne utrzymują się od 3 do 6 miesięcy. Niektóre badania biomechaniczne i obrazowe wykazały efekty utrzymujące się przez > 12 miesięcy po pojedynczym wstrzyknięciu BoNT-A^84,85. Czas działania należy zatem rozpatry­wać nie tylko w kategoriach kli­nicznych, ale także w kategoriach biomechaniki mięśni i wpływu na mięśnie szkieletowe na poziomie makroskopowym, mikroskopo­wym i molekularnym⁷. Szczególnie niepokojące jest to, że działania niepożądane, takie jak zanik mięśni, trwają dłużej niż efekty kliniczne, takie jak rozluźnienie mięśni^7,84. 

Przewidywalne wzorce ruchowe i postawy charakterystyczne dla spastyczności umożliwiają opra­cowanie systematycznego uza­sadnienia w celu określenia roli BoNT-A w leczeniu nadaktyw­ności mięśni^1-6. Leczenie dystonii za pomocą BoNTA jest bardziej złożone, a spastyczność i dystonia często występują w połączeniu, podobnie jak w mieszanych zabu­rzeniach ruchowych^19,22,30. Chociaż zasada terapii BoNT-A u dzieci z CP jest niezwykle prosta, jej zastosowanie stanowi wyzwanie w obecności złożonych, zmienia­jących się zaburzeń ruchowych i podstępnego rozwoju utrwa­lonych przykurczów²² (ryc. 5). 

Ryc. 5 Algorytm dotyczący czasu stosowania toksyny botulinowej typu A (BoNT-A) i chirurgii ortopedycznej u dzieci z porażeniem mózgowym (CP) poruszających się samodzielnie. Szczytowy wiek stosowania BoNT-A wynosi od 2 do 6 lat. Szczytowy wiek stosowania chirurgii ortopedycznej wynosi od 6 do 12 lat. Pożądany jest okres „wypłukiwania” bez wstrzyknięć, gdy reakcja mięśnia docelowego jest ograniczona

7.1 BoNT u poruszającego się dziecka z zespołem Equinus 

Najczęstszą deformacją dynamiczną u dzieci z CP jest equinus, który dotyka od 60 do 80% dzieci we wczesnym dzieciństwie^1,2,19. Wstrzyk­nięcie do mięśnia brzuchatego łydki lub mięśnia brzuchatego podeszwy jest najczęstszym wskazaniem do terapii BoNTA u dzieci z CP^1-6. Wynika to z dwóch głównych powodów. Wstrzyknięcie do mięśnia brzu­chatego łydki jest umiarkowanie skuteczne u młodszych dzieci z dynamicznym stopniem koń­sko-szpotawym, a alternatywa w postaci operacji wydłużenia ścię­gien mięśniowych jest nieprzewidy­walna i często szkodliwa⁸⁶. Odwrotna sytuacja ma jednak miejsce, gdy dziecko staje się starsze. Odpowiedź na BoNT-A jest ledwo wykrywalna, a chirurgiczne wydłużenie mięśnia brzuchatego łydki jest skuteczne i niezawodne^87,88.

Aby ocenić dowody przemawiające za stosowaniem BoNT-A w stward­nieniu zanikowym bocznym, dokonaliśmy przeglądu licznych publikacji, które były głównie bada­niami kohortowymi, w połączeniu z badaniami o wyższej jakości, które zostały wcześniej poddane prze­glądowi systematycznemu i dowo­dom^6,82. Większość badań stanowiły badania kohortowe, a więcej z nich opisano jako prospektywne niż retrospektywne. Jednak większość z nich była niekontrolowana, co ma niewielki wpływ na dowody doty­czące zmian w skalach w dziedzinie budowy ciała, takich jak MAS lub MTS. Brak kontroli podważa wiele twierdzeń dotyczących poprawy lub zmian w zakresie motoryki dużej. Większość zgłoszonych badań obejmowała pojedynczy cykl iniekcji, a średni okres obserwacji wynosił zwykle około 6 miesięcy. 

Jeśli chodzi o narzędzia wynikowe, najczęściej stosowano MAS i MTS, które były używane w około trzech czwartych badań, a następnie ROM kostki w około połowie badań. Obserwacyjne skale chodu (PRS, OGS, EVGS) były używane z lub bez wideo w około jednej trzeciej badań, a jakaś forma instrumentalnej ana­lizy chodu była używana w prawie połowie badań, ale używany sprzęt i niezawodność były słabo opisane. 

Gdy MAS lub MTS były podsta­wową miarą wyniku, większość z nich wykazała statystycznie istotną poprawę, tj. zmniejszenie spastyczności. W większości badań wykorzystujących obserwacyjne skale chodu odnotowano poprawę, podobnie jak w badaniach wykorzy­stujących instrumentalną analizę chodu^6,82. W większości badań, w których opisywano GMFM, odno­towano poprawę funkcji motoryki dużej, ale większość z tych badań była niekontrolowana, co utrud­nia oddzielenie przyrostu GMFM w wyniku historii naturalnej od przyrostu w wyniku wstrzyknię­cia BoNT-A ^22. Zaobserwowano tendencję do zgłaszania mniej­szej poprawy GMFM lub jej braku w lepszych badaniach⁵⁸. 

Niepoko­jąca była obserwacja, że zmiana w GMFCS została zgłoszona jako miara wyniku w wielu badaniach. Projekty badań były zróżnico­wane, liczba uczestników na ogół niewielka, a średni okres obserwacji krótki. Mierniki wyników były często słabo opisane, a ich wiarygodność nie została podana. Niektóre miary były stosowane nieprawidłowo (np. GMFCS). W większości badań zgłaszano wyniki w domenie ICF struktury ciała, w mniejszej liczbie zgłaszano prawidłowe pomiary funkcji, a w bardzo niewielu zgłaszano wyniki w domenach aktywności i uczestnictwa³⁴. 

Stwierdzono, że istnieją mocne dowody na zmniejszenie spastycz­ności zginaczy podeszwowych kostki po wstrzyknięciu BoNT-A; istniały umiarkowane dowody na niewielką poprawę chodu z zastrze­żeniem, że obserwacyjne skale chodu mają ograniczenia^51,52,89. Istniały słabe dowody na poprawę funkcji motorycznych, związane z brakiem kontroli i nieprawi­dłowym użyciem GMFCS^6,82. 

7.1.1 Przeglądy systematyczne i podsumowania dowodów 

Istnieje kilka dobrej jakości badań RCT badających wyniki wstrzyknięcia BoNT-A w przypadku skrzywienia końsko-szpotawego z pozytywnymi wynikami przy użyciu obiektywnych miar wyników, takich jak 3-DGA, a także niższej jakości miar wyników, takich jak PRS, OGS, EVGS, MTS i MAS. Badania te zostały przeana­lizowane i ocenione przez Simpsona i wsp. oraz ostatnio przez Love i wsp.^6,82. 

Należy zauważyć, że im wyż­sza jakość projektu badania i im bardziej obiektywna miara wyniku pod względem ważności i wia­rygodności, tym mniejsza i mniej przewidywalna jest odpowiedź na terapię BoNT-A. Nawet w przy­padku 3-DGA, wcześniejsze bada­nia koncentrowały się na miarach wyników, takich jak zakres equinus w fazach stania i zamachu chodu^50,54. Gdy zastosowano nowsze, bardziej globalne miary funkcji chodu, takie jak GPS, zauważono, że poprawa ogólnej funkcji chodu jest znacz­nie mniejsza lub nie występuje⁵⁶.

Jedną z przyczyn tego para­doksu jest fakt, że wstrzyknięcie BoNT-A do żołądka i podeszwy u dzieci z diplegią spastyczną (obustronnym CP) odbywa się w kon­tekście uogólnionej spastyczności wpływającej na proksymalne grupy mięśni, w tym ścięgna podkolanowe i biodrowo-lędźwiowe¹⁹. Poprawa zgięcia grzbietowego w stawie sko­kowym może być kompensowana pogorszeniem wyprostu w stawie kolanowym lub biodrowym, co prowadzi do paradoksu poprawy na poziomie stawu skokowego z pogor­szeniem na poziomach proksy­malnych⁵⁶. Większość klinicystów zdaje sobie sprawę, że w dłuższej perspektywie chód kucany (zwięk­szone zgięcie biodra i kolana) jest bardziej podstępnym i nieuleczal­nym zaburzeniem chodu niż equinus, który jest łatwy do skorygowania chirurgicznie, gdy dziecko jest starsze, jako ostateczna procedura o niskim wskaźniku nawrotów⁸⁷. 

Większość badań wykazała, że poprawa po terapii BoNT-A u dzieci z powodu spastycznego kręczu końsko-szpotawego jest niewielka i krótkotrwała. Ponadto dzieci przestają reagować na wstrzyk­nięcie BoNT-A w młodszym wieku niż wcześniej sądzono^52,56. Najbar­dziej znaczącą klinicznie poprawę obserwuje się w wieku poniżej 4 lat w przypadku porażenia końsko­-szpotawego w hemiplegii spastycz­nej6. Odpowiedź zmniejsza się między 4 a 6 rokiem życia, a po 6 roku życia ostatnie badania obejmujące zarówno EVGS, jak i 3DGA potwierdzają nie­wielkie lub żadne korzyści z dalszego stosowania terapii BoNT-A^52,56. 

7.1.2 Dawkowanie i częstotliwość podawania 

Dawki i rozcieńczenia BoNT-A w leczeniu equinus zależą od stosowanego preparatu i zostały opublikowane i omówione obszernie w innych miejscach^1-6. Istnieje jedno kompleksowe badanie dotyczące zakresu dawek dla spastycznego equinus, które wyraźnie pokazuje krzywą dawka-odpowiedź⁹⁰. Ist­nieją dwa badania RCT, w których zbadano i zgłoszono częstotliwość wstrzyknięć w przypadku spastycz­nego equinus. W obu badaniach porównano schemat iniekcji trzy razy w roku (co 4 miesiące) z iniekcjami raz w roku. Oba badania wykazały, że schemat iniekcji raz w roku był równie skuteczny i powodował mniej zdarzeń niepożądanych niż trzy razy w roku^91,92. Pomimo tych dowodów na poziomie I, wielu lekarzy wykonuje zastrzyki w częstszych odstępach czasu. Harmonogram iniekcji raz na rok jest również zgodny z wyni­kami badań eksperymentalnych na modelach małych ssaków, w których częstsze iniekcje powodowały sku­mulowane szkody w postaci atrofii mięśni, osłabienia i utraty elementów kurczliwych oraz zwłóknienia^7,93,94. 

7.1.3 Celowanie w mięśnie 

Identyfikacja mięśnia docelowego tradycyjnie opiera się na anato­micznych punktach orientacyjnych i badaniu palpacyjnym^1,2. Dokład­ność iniekcji opartej na badaniu palpacyjnym jest niska, z wyjątkiem mięśnia brzuchatego łydki⁹⁵. Elek­tromiografia, stymulacja elektryczna i ultrasonografia w czasie rzeczywi­stym poprawiły dokładność iniekcji mięśni docelowych u dzieci z CP^13,95. Trudniej było określić, czy lepsza dokładność iniekcji poprawiła wyniki kliniczne. Obecnie dostępna jest obszerna literatura i atlasy w celu lepszego zrozumienia trójwymia­rowej anatomii topograficznej w oparciu o wysokiej jakości ultra­sonografię w czasie rzeczywistym. Stosowanie ultrasonografii jest zde­cydowanie zalecane i wymaga spe­cjalnego przeszkolenia i sprzętu¹³. 

7.1.4 Wnioski 

U młodszych dzieci bez utrwalo­nego przykurczu, wstrzyknięcie BoNT-A w przypadku stopy końsko­-szpotawej zwiększa dynamiczną długość mięśnia brzuchatego łydki i powoduje poprawę wybranych parametrów chodu⁹⁶. Istnieją rów­nież dowody na to, że odpowiednie stosowanie BoNT-A u młodszych dzieci może opóźnić wystąpienie utrwalonego equinus w niewielkim, ale istotnym stopniu, umożliwiając późniejsze wykorzystanie chirur­gii ortopedycznej w optymalnym wieku^19,56. Ogólnie rzecz biorąc, ozna­cza to bardziej przewidywalny wynik chirurgicznego leczenia stopy koń­sko-szpotawej i mniejszą potrzebę powtórnej operacji^87,88. Jednak prawie 100% dzieci, które potrzebują zastrzyków z BoNT-A w leczeniu spastycznego mięśnia równo­bocznego, będzie również wyma­gało chirurgicznego wydłużenia mięśnia brzuchatego łydki. 

Optymizm dotyczący zapobie­gania przykurczom wygenerowany w badaniu na spastycznych myszach nigdy nie został przełożony na sytuację kliniczną³³. W rzeczywisto­ści istnieje coraz więcej dowodów na to, że wstrzyknięcie BoNT-A może powodować utratę elementów kurczliwych i zwiększone zwłók­nienie, co może prowadzić do zwiększenia przykurczu^7,93,94; stąd potrzeba stałego dialogu między klinicystami w wielodyscyplinarnym zespole, którzy praktykują zarówno nieoperacyjne, jak i operacyjne leczenie dzieci z CP6. Krótkotermi­nowe zyski w osiąganiu „płaskiej stopy” mogą być kompensowane przez długoterminowe uszko­dzenie kompleksu mięśniowego, który jest kluczem do długoter­minowej funkcji chodu i niezależ­ności^7,17,22-24. Stąd pilna potrzeba badań długoterminowych, obejmu­jących wiele cykli iniekcji (ryc. 6). 

Ryc. 6 Ryzyko w stosunku do korzyści w przypadku wstrzyknięcia toksyny botulinowej typu A (BoNT-A) u poruszającego się dziecka z porażeniem mózgowym (CP). Korzyści (zmniejszenie spastyczności, zwiększenie zakresu ruchu i poprawa chodu) mogą przeważać nad szkodami (osłabienie, zanik mięśni i zwłóknienie). Zrozumienie stosunku ryzyka do korzyści może ulec zmianie wraz z dalszymi badaniami, zarówno klinicznymi, jak i na modelach zwierzęcych. Punktem końcowym jest operacja ortopedyczna w celu poprawy chodu. System klasyfikacji funkcji motoryki dużej GMFCS

7.2 Wstrzyknięcie do mięśni proksymalnych kończyny dolnej 

Wskazania, techniki i wyniki ostrzy­kiwania ścięgien podkolanowych i mięśni przywodzicieli zostały po raz pierwszy opisane przez Cosgrove i wsp. oraz Corry i wsp. a następnie przez innych^97,98. Nadaktywność mięśni ścięgien podkolanowych i mięśni przywodzicieli jest bardziej powszechna u ciężej chorych dzieci z obustronnym zajęciem. Może to skutkować postawą nożycową i zgiętym, sztywnym chodem. Inie­kcja ścięgien podkolanowych może być połączona z iniekcją mięśnia brzuchatego łydki u wysoko funk­cjonujących dzieci z diplegią^96,97. Większość doświadczonych klini­cystów uważa, że wstrzyknięcie do czterech dużych grup mięśni pod­czas jednej sesji może być odpo­wiednie i ogólnie bezpieczne, jeśli stosowane są ograniczenia dawki i odpowiednie techniki^3-6. Wstrzyk­nięcie więcej niż czterech dużych grup mięśni zwiększa ryzyko ogól­noustrojowego rozprzestrzeniania się oraz miejscowych i ogólnoustro­jowych zdarzeń niepożądanych^19,61. 

7.3 Zastrzyki wielopoziomowe w kończyny dolne

Molenaers i wsp. w Leuven w Bel­gii są pionierami zintegrowanego, wielopoziomowego leczenia spa­styczności BoNT-A u dzieci z CP, podobnego do koncepcji wielopo­ziomowej chirurgii pojedynczego zdarzenia^45,99. Odchylenia chodu są identyfikowane za pomocą 3DGA, nadaktywność mięśni jest identy­fikowana za pomocą kombinacji 3DGA, elektromiografii i instrumen­talnych pomiarów spastyczności. Następnie dla każdego dziecka opracowywany jest indywidualny program składający się z ukierun­kowanych zastrzyków do mięśni spastycznych, seryjnych gipsów, ortez do stosowania w ciągu dnia, szyn nocnych i intensywnej fizjoterapii po wstrzyknięciu. 

Grupa Leuven odnotowała poprawę chodu i funkcji w kilku badaniach, w stopniu i na poziomie, które rzadko były osiągane w innych ośrodkach^45,56,99. Być może integracja wszystkich elementów ich podej­ścia jest wymagana dla uzyskania optymalnych wyników45. Jednak połączenie tak wielu medycznych, fizycznych i terapeutycznych ele­mentów programu sprawia, że bar­dzo trudno jest wyodrębnić wkład każdego z nich w ogólny wynik⁴⁵. 

W przeciwieństwie do filozo­fii Leuven, Bakheit twierdzi, że zastrzyki BoNT-A mogą być sku­teczne jako samodzielna interwen­cja, gdy pomocnicze leczenie nie jest dostępne100. Baza dowodowa przemawiająca za lub przeciw interwencjom pomocniczym jest słaba, ponieważ bardzo trudno jest wyodrębnić części składowe multi­modalnej strategii interwencji i pod­dać je RCT o odpowiedniej mocy. 

7.4 BoNT u dziecka nieleczonego farmakologicznie 

Przemieszczenie biodra może dotyczyć do 90% dzieci na pozio­mie V GMFCS19. W przeszłości za główną przyczynę przemieszczenia stawu biodrowego uważano spa­styczne przywodzenie, a leczeniu spastyczności i przykurczów przy­wodzicieli poświęcano wiele uwagi¹⁹. Obecnie wiadomo, że przemiesz­czenie stawu biodrowego u nie­chodzącego dziecka jest znacznie bardziej związane z ograniczoną funkcją odwodzicieli stawu bio­drowego niż spastycznością przy­wodzicieli stawu biodrowego. 
Graham i wsp. przeprowadzili 3-letnie badanie RCT badające wyniki 6-miesięcznych zastrzyków BoNT-A w przywodziciele i ścię­gna podkolanowe u dzieci z CP, w połączeniu z ortezą odwodzącą biodro. Wyniki tego badania były negatywne. Funkcja motoryki dużej określona przez GMFM nie ule­gła poprawie w grupie leczonej w porównaniu z grupą kontrolną¹⁰¹. Nie udało się zapobiec przemiesz­czeniu stawu biodrowego, a dzieci z obu grup wymagały takiej samej liczby operacji ortopedycznych z powodu przemieszczenia stawu biodrowego, z takimi samymi wynikami w zakresie morfo­logii stawu biodrowego i bólu po 10 latach obserwacji^102,103. 

Chociaż mniejsze badania z krótkoterminową obserwacją sugerują bardziej optymistyczne wyniki, waga dowodów sugeruje, że funkcja motoryczna nie ulega poprawie, a przemieszczenie biodra i potrzeba operacji ortopedycznej nie są unikane przez wstrzyknię­cie przywodzicieli biodra u nie­chodzących dzieci z CP^101-103. 

Copeland i wsp. przedstawili wyniki badania RCT dotyczącego stosowa­nia BoNT-A u 41 nieambulatoryjnych dzieci z CP w różnych wskazaniach, opisanych jako „opieka i komfort”¹¹. Opisali oni stosowanie wstrzyknięć pozorowanych jako kontroli i zgło­sili znaczące korzyści w COPM jako podstawowej miary wyniku. Badanie to było słabe metodologicznie, ponieważ nie utrzymano zaślepie­nia, a 77% rodziców prawidłowo zidentyfikowało przydział do grupy po 4 tygodniach od wstrzyknięcia¹¹. Połączenie niedoskonałego zaśle­pienia i subiektywnych miar wyników podważa wiarygodność wniosków. Chociaż nie odnotowano wzrostu liczby poważnych zdarzeń niepożą­danych w grupie leczonej w porów­naniu z grupą kontrolną, może to nie mieć miejsca w przypadku stosowania BoNT-A u dzieci nieam­bulatoryjnych w warunkach innych niż RCT, gdy zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane i zgony^61,104. Ponadto ci, którzy opowiadają się za wstrzyknięciami BoNT-A u dzieci niechodzących, rzadko omawiają strategię wyjścia lub zakończenia stosowania BoNT-A. W przypadku dzieci poruszających się, logicz­nym punktem końcowym terapii BoNT-A dla większości dzieci jest operacja ortopedyczna z powodu utrwalonego przykurczu^87,88. W przy­padku dzieci niechodzących punkt końcowy nie jest jasny, a każdy cykl iniekcji naraża dziecko na więk­sze ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych niż w przypadku dzieci chodzących^19,104,105 (ryc. 7). Spastyczność przywodziciela biodra jest skuteczniej leczona przez fenolizację nerwu obturatora niż przez wstrzyknięcie BoNT-A, zwłaszcza w połączeniu z opera­cją uwolnienia przywodziciela^78. 

Ryc. 7 Ryzyko w stosunku do korzyści w przypadku wstrzyknięcia toksyny botulinowej typu A (BoNT-A) u niechodzącego dziecka z porażeniem mózgowym (CP). Szkody to ryzyko poważnych/śmiertelnych zdarzeń niepożądanych, a korzyści są niewielkie. Może nie być zdefiniowanego punktu końcowego, a przerywane, dożywotnie zastrzyki nie są idealną propozycją. System klasyfikacji funkcji motoryki dużej GMFCS

Istnieje niewielka rola lecze­nia ogniskowego spastyczności u niechodzących dzieci w celu osiągnięcia określonych celów funkcjonalnych^11,22. W przypadku kończyny górnej obejmują one poprawę zasięgu i chwytu w celu ułatwienia sterowania wózkiem inwalidzkim z napędem. W przy­padku kończyny dolnej bardzo przydatnym wskazaniem jest złago­dzenie bolesnego zwichnięcia stawu biodrowego u dziecka, które jest zbyt słabe, aby rozważyć operację ortopedyczną¹⁰⁶. Jednak zapobie­ganie zwichnięciu stawu biodro­wego poprzez nadzór nad stawem biodrowym i wczesną operację jest zdecydowanie lepszą opcją. 

7.4.1 Ryzyko związane ze stosowaniem BoNT u dzieci nieleczonych immunosupresyjnie 

U dzieci niechodzących globalne leczenie spastyczności za pomocą leków doustnych i, w stosownych przypadkach, dooponowej pompy baklofenowej jest zarówno sku­teczniejsze, jak i bezpieczniejsze niż regularne wstrzykiwanie dużych dawek BoNT-A do wielu mięśni⁷⁶. To właśnie w grupie niechodzących dzieci z chorobami współistnieją­cymi doszło do większości wypad­ków śmiertelnych po wstrzyknięciu BoNT-A, co skłoniło FDA w Stanach Zjednoczonych do nalegania na „ostrzeżenie w czarnej skrzynce” dla wszystkich produktów tok­syny botulinowej¹⁸. Pomimo ogra­niczonych korzyści i słabej bazy dowodowej, terapia BoNT-A jest nadal szeroko stosowana u dzieci nieambulatoryjnych. W Austra­lii w ostatnich latach doszło do czterech zgonów przypisywanych stosowaniu terapii BoNT-A u nie­ambulatoryjnych dzieci z CP, a profil ryzyka do korzyści jest niski^102,107. Jednym z wyjątków może być stosowanie BoNT-A w celu łagodzenia bólu, który jest tak powszechny w tej populacji^106,108. 

7.5 Zastrzyki w kończynę górną: Uszkodzenia i interwencje 

Dysfunkcja kończyn górnych jest częstą funkcjonalną i kosme­tyczną konsekwencją CP, szcze­gólnie u dzieci z niedowładem połowiczym²². Przyjęto wiele różnych strategii postępowa­nia, a baza dowodowa została poddana przeglądowi przez Boyda i wsp. oraz ostatnio przez Sakzewskiego i wsp.^109,110. 

Konwencjonalne postępowanie terapeutyczne w przypadku nadpo­budliwości kończyn górnych u dzieci z CP obejmowało stosowanie szy­nowania i gipsowania oraz biernego rozciągania, ułatwiania postawy i ruchu, leków, a czasem operacji ortopedycznych lub plastycznych¹⁰⁹. W niedawnej metaanalizie wysokiej jakości Sakzewski i wsp. odnoto­wali umiarkowane do silnych efekty BoNT-A i terapii zajęciowej w celu poprawy wyników w porównaniu z samą terapią zajęciową. Terapia ruchowa indukowana ogranicze­niami osiągnęła umiarkowane do silnych efekty leczenia w zakresie poprawy jakości ruchu i sprawno­ści upośledzonej kończyny górnej w porównaniu ze zwykłą opieką¹¹⁰. 

Upośledzenie funkcji kończyny górnej może mieć wpływ na umie­jętności samoopieki, codzienne czynności życiowe, edukację, zajęcia rekreacyjne i wyniki zawodowe (uczestnictwo)²². Dzieci mogą nie być w stanie sięgać po przedmioty, manipulować zabawkami, sprawnie się odżywiać lub korzystać z urzą­dzeń wspomagających komunika­cję^22,109,110. Niewielka poprawa funkcji sięgania może być korzystna. Różne mięśnie rozwijają utrwalony przy­kurcz w różnym tempie. Mięsień pronator teres jest niezmiennie pierwszym mięśniem w kończynie górnej z porażeniem połowiczym, w którym rozwija się przykurcz²². 

7.5.1 BoNT-A w kończynie górnej: Przegląd

Stosowanie BoNT-A w kończynach dolnych dzieci z CP jest dobrze ugruntowane, a badania RCT prze­prowadzono również w kończynach górnych, wkrótce po wprowadze­niu BoNT-A do praktyki klinicz­nej^9,10. Głównym celem leczenia za pomocą BoNT-A w kończynie górnej dzieci z CP jest poprawa funkcji poprzez umożliwienie dzieciom korzystania z leczonego ramienia i wykonywania codziennych czyn­ności w sposób bardziej wydajny i skuteczny^9,10,22. Dodatkowym celem jest zmniejszenie napięcia i zwięk­szenie zakresu ruchu, aby zapobiec przykurczom i opóźnić potrzebę operacji^{9,10,22,110,111}. Niezmiennie to nie­dominujące ramię wymaga leczenia, z wyjątkiem dzieci z porażeniem czterokończynowym, kiedy domi­nujące ramię może odnieść korzyści z interwencji w celu poprawy chwytu i uwolnienia w czynnościach takich jak kierowanie wózkiem inwalidz­kim¹¹¹. W przypadku kończyny górnej jeszcze ważniejsze jest, aby terapia BoNT-A była ukierunkowana na cel w kontekście multidyscypli­narnego programu obejmującego szynowanie i terapię zajęciową^22,110. 

Dodatkowe problemy w koń­czynie górnej będą związane z większą częstością występowa­nia dystonii, osłabienia, zaburzeń czucia i upośledzenia selektyw­nej kontroli motorycznej^19,22. Te negatywne cechy mogą przyćmić wszelkie korzyści uzyskane z iniek­cji BoNT-A i prowadzić do bardziej ograniczonych wyników o krótszym czasie trwania⁹. Odpowiedni kan­dydat do terapii BoNT-A w kończy­nie górnej powinien być w stanie zainicjować aktywne ruchy palców oraz aktywować i wzmocnić mię­śnie antagonistyczne, aby wyko­rzystać tymczasowy niedowład BoNT-A agonistów¹⁰. Dzieci powinny mieć dobrą siłę chwytu, ponie­waż dobra siła chwytu może być zmniejszona przez wstrzyknięcie BoNT-A ^9,10,111. Zidentyfikowane przez rodzinę ograniczenia, pro­blemy i cele powinny być szcze­gółowo przeanalizowane^112,113. 

W typowej postawie hemiple­gicznej najczęstszymi mięśniami docelowymi są biceps, mięsień ramienny, pronator teres, zginacz łokciowy nadgarstka, zginacz pro­mieniowy nadgarstka i przywodziciel pollicis^22,111. Iniekcje zginaczy długich palców powinny być ograniczone do minimum, aby uniknąć osłabienia siły chwytu^9,10. Jednak u niecho­dzących dzieci z ciężką dystonią spastyczną oraz u niektórych dzieci z niedowładem połowiczym, jeśli celem jest poprawa higieny dłoni, wymagane jest wstrzyknięcie zgi­naczy długich palców w połączeniu z seryjnym gipsowaniem^111. Większe mięśnie są wstrzykiwane w jednym lub dwóch miejscach, a mniejsze mięśnie w jednym miejscu. Zaleca się iniekcje o małej objętości i wyso­kim stężeniu, przy użyciu kontroli ultradźwiękowej, aby uniknąć wstrzyknięcia niepożądanych mięśni i dyfuzji do innych grup mięśni^112,114.

7.5.2 BoNT-A w kończynie górnej: Dowody 

Corry i wsp. przeprowadzili pierwsze podwójnie zaślepione, kontrolo­wane placebo badanie obejmujące wielokrotne wstrzyknięcia w spa­styczną kończynę górną u dzieci z CP⁹. Podobnie jak w przypadku wielu badań, wykazano zmniej­szenie pomiarów spastyczności, ale poprawa funkcji była znacznie trudniejsza do osiągnięcia⁹. Fehlings i wsp. przeprowadzili randomizo­wane badanie z pojedynczą ślepą próbą z udziałem 30 dzieci z pora­żeniem połowiczym¹⁰. Odnotowano znaczącą poprawę funkcji w gru­pie BoNT-A mierzoną za pomocą testu jakości umiejętności kończyn górnych (QUEST) po 1 miesiącu, ale korzyści nie były znaczące w dłuższym okresie obserwacji. 

Wallen i wsp. wykazali, że dyna­miczne zakresy stawów w kończynie górnej reagują na wstrzyknięcie BoNT-A i że nastąpiła znaczna poprawa aktywności i uczestnictwa w 3 i 6 miesiącach po wstrzyk­nięciu¹¹². Olesch i wsp. wykazali bezpieczeństwo wielokrotnych wstrzyknięć do kończyny górnej¹¹³. 

W 2005 r. Speth i wsp. zgłosili wysokiej jakości RCT badające doda­nie zastrzyków BoNT-A z inten­sywną terapią do samej intensywnej terapii¹¹⁴. Podobnie jak w pierwszym badaniu RCT dotyczącym kończyny górnej przeprowadzonym przez Corry’ego i wsp. w 1997 r., Speth i wsp. stwierdzili zmniejszenie nadaktywności mięśni, z pewnym wzrostem ROM, ale bardzo ogra­niczonymi dowodami na zmiany w funkcji lub uczestnictwie^9,114. 

Obiektywna ocena funkcji koń­czyny górnej przy użyciu znor­malizowanego, zwalidowanego narzędzia jest zdecydowanie zalecana w celu udokumentowania funkcji wyjściowej, a także oceny zmian po leczeniu. Istnieje wiele uznanych narzędzi, które można wykorzystać jako mierniki wyni­ków oceny kończyny górnej, w tym QUEST, Melbourne Assessment of Unilateral Upper Limb Function (Melbourne Assessment) i Assi­sting Hand Assessment (AHA). W badaniach wykorzystujących te ważne, wiarygodne i obiektywne miary, trudno było zidentyfikować trwałą poprawę funkcji¹¹⁵. Podobnie jak w przypadku kończyny dolnej, stosowanie interwencji wspoma­gających sprawia, że interpretacja efektów leczenia jest problema­tyczna¹¹⁵. Podobnie jak w przypadku kończyny dolnej, u dzieci z zajęciem kończyny górnej należy rozważyć ostateczną operację ortopedyczną, gdy odpowiedź na wstrzyknięcia BoNT-A ustąpi, zwłaszcza gdy utrwalone przykurcze postępują i upośledzają funkcję¹¹⁰. W pierw­szym RCT, w którym porówny­wano wstrzyknięcia BoNT-A, operację przeniesienia ścięgna i zwykłą terapię, grupa chirur­giczna miała lepsze wyniki¹¹⁶. 

7.6 BoNT-A jako środek przeciwbólowy 

Przeciwbólowa rola BoNT-A jest złożona i podlega ciągłej ocenie zarówno w modelach zwierzęcych, jak i w badaniach klinicznych^41,117. W jednym z najnowszych prze­glądów opartych na dowodach stwierdzono, że istnieją dowody poziomu B na poparcie stosowania BoNT-A w różnych nerwobólach¹¹⁷. Ból mięśniowo-szkieletowy jest głównym problemem klinicz­nym u wielu dzieci z CP i wydaje się nasilać w drugiej dekadzie życia i jest bardzo powszechny u młodych dorosłych¹¹⁸. Hiperto­nia nasila ból i często występuje „błędne koło” bólu i skur­czu, w którym ból wywołuje skurcz mięśni, co dodatkowo zwiększa ból⁴¹. Cykl ból-skurcz może być czasami przerwany przez wstrzyknięcie BoNT-A. 

W jednym małym badaniu RCT wstrzyknięcie BoNT-A zmniejszyło zapotrzebowanie na opiaty i spo­wodowało krótszy pobyt w szpitalu u dzieci po uwolnieniu przywo­dzicieli niż w grupie kontrolnej⁴¹. Jednak w niedawnym, większym i wyższej jakości badaniu, wyniki te nie zostały powtórzone u dzieci poddanych operacji rekonstrukcyjnej stawu biodrowego¹¹⁹. Sugeruje to, że BoNT-A jest bardziej skuteczna w przypadku bolesnych skurczów niż bólu mięśniowo-szkieletowego^41,119. 

7.7 Działania niepożądane BoNT-A 

Wstrzyknięcie BoNT-A u poruszają­cych się dzieci z porażeniem mózgo­wym, które są sprawne fizycznie i mają niewiele chorób współistnie­jących, jest ogólnie bezpieczne^1-6. Drobne zdarzenia niepożądane, w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie wstrzykniętego mię­śnia lub pobliskich mięśni, upadek, potknięcie się, choroba przypomi­nająca flulę i krótkotrwałe pogor­szenie funkcjonowania, zostały zgłoszone w badaniach, od małych badań kohortowych i RCT po prze­glądy oparte na dowodach^{1-6, 9, 16, 82}. 

Ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane występują u dzieci ambulatoryjnych z częstością od 1 do 5%^1-6. Zdarzenia takie obejmują przemijające nietrzymanie stolca, pęcherza moczowego lub obu^3,6. Wynika to z faktu, że w choliner­gicznej funkcji zwieracza pośredni­czy acetylocholina, a zatem może na nią wpływać ogólnoustrojowe rozprzestrzenianie się BoNT-A ³. Zwieracz krtani i dolny zwieracz przełyku są również kontrolowane przez mięśnie gładkie o unerwieniu cholinergicznym. Najpoważniejszym zdarzeniem niepożądanym, skut­kującym śmiertelnością, jest paraliż zwieracza gardła lub dolnej części przełyku, umożliwiający aspirację treści żołądkowej do dróg oddecho­wych z niedotlenieniem, zapaleniem płuc, a w skrajnych przypadkach zatrzymaniem akcji serca i śmiercią³. 

Paradoksalnie, badania RCT mogą nie być optymalnym źródłem do określenia rzeczywistej częstości występowania zdarzeń niepożąda­nych, zwłaszcza poważnych zdarzeń niepożądanych. Badania RCT są prowadzone przez doświadczonych klinicystów, a dawka, rozcieńczenie i celowanie w mięśnie są dokład­nie określone i zatwierdzone przez komisję etyczną. Pacjenci włączeni do badań RCT i prospek­tywnych badań kohortowych są ściśle monitorowani i mają częsty kontakt z klinicystami^{9, 16, 45, 96-98}. 
Zdarzenia niepożądane w ogólnej praktyce klinicznej odzwiercie­dlają większą różnorodność tech­nik, dawkowania, rozcieńczania, technik celowania i doświadczenia klinicystów w szerokim zakresie warunków praktyki^{105, 120-122}. Naidu i wsp. przeprowadzili retrospek­tywne badanie dużej liczby iniekcji u dzieci z CP, GMFCS I-V. Stwierdzili silny związek między poważnymi zdarzeniami niepożądanymi wyma­gającymi hospitalizacji a poziomem GMFCS¹⁰⁴. Zalecono, aby nie ofe­rować zastrzyków dzieciom nie­chodzącym na poziomach GMFCS IV i V104. W badaniu o solidniejszej metodologii, wykorzystującym prospektywną bazę danych inie­kcji, O’Flaherty i wsp. odnotowali podobną częstość występowania zdarzeń niepożądanych u nie­chodzących dzieci z CP w mie­siącu poprzedzającym iniekcję, jak w miesiącu po iniekcji¹²². W badaniu O’Flaherty’ego uczestniczyła ograniczona liczba doświadczonych wstrzykiwaczy o wysokim poziomie wyszkolenia i doświadczenia¹²².

7.7.1 Kliniczne zdarzenia niepożądane i badania nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii 

Biorąc pod uwagę znaczenie doświadczenia i nadzoru, badania nadzoru nad bezpieczeństwem far­makoterapii mogą być ważnym źró­dłem informacji na temat częstości występowania poważnych zdarzeń niepożądanych w środowisku spo­łecznym¹⁰⁵. W 2016 roku opubliko­wano badanie na podstawie danych z globalnej bazy danych WHO Indivi­dual Case Safety Report (ICSR), Vigi­Base®. W latach 1995-2015 w bazie VigiBase® zarejestrowano 162 ICSR. Najczęstszym zdarzeniem niepożą­danym była dysfagia (n = 27, 17%), a następnie osłabienie (n = 25, 16%). Odnotowano 19 zgonów po wstrzyk­nięciu BoNT-A, a śmiertelność występowała częściej u dzieci niż u dorosłych¹⁰⁵. Zgony i poważne zdarzenia niepożądane były rzadko zgłaszane w badaniach RCT i wskazują na potrzebę ciągłego rejestrowania i monitorowania poważnych zdarzeń niepożądanych w środowisku społecznym^102,105. 

Uważamy, że stosunek ryzyka do korzyści w przypadku stosowa­nia zastrzyków BoNT-A w dużych grupach mięśni u niechodzących dzieci z CP może być nie do przy­jęcia (ryc. 7). W Australii doszło do co najmniej czterech zgonów niechodzących dzieci z poraże­niem mózgowym po wstrzyknięciu BoNT-A, a inne zdarzenia nie zostały zgłoszone lub zostały zgłoszone w niewystarczającym stopniu^102,105,107. 

7.7.2 Zdarzenia niepożądane BoNT-A w mięśniach poddanych iniekcji 

W literaturze dotyczącej bezpie­czeństwa BoNT-A słusznie skupiono się na bezpieczeństwie dziecka z CP i częstości występowania zdarzeń niepożądanych^61,121,122. Jednak w ciągu ostatnich 15 lat pojawiło się coraz więcej literatury opisującej szkodliwe skutki wstrzyknięcia BoNT-A na poziomie wstrzykniętego mię­śnia^7,93,94. Te części literatury rzadko się przecinają, a większość przeglą­dów BoNT-A nie wspomina o ryzyku atrofii mięśni i zwłóknienia^3,7,81. We wcześniejszej literaturze uważano, że wstrzyknięcie BoNT-A jest cał­kowicie odwracalne, a jeśli wstrzyk­nięcie nie poprawi chodu i funkcji, przynajmniej nie zaszkodzi (ryc. 8)⁸³. 

Ryc. 8 Widok historyczny zmian w mięśniu brzuchatym łydki po wstrzyknięciu toksyny botulinowej typu A (BoNT-A) w przypadku chodu equinus. Spastyczny mięsień brzuchaty łydki jest pokazany jako ciasno zwinięta sprężyna, powodująca, że dziecko chodzi na palcach. Po iniekcji sprężyna (spastyczność) zostaje rozluźniona, a dziecko osiąga płaskostopie. Po 3-6 miesiącach efekty iniekcji ustępują, a koślawość powraca

Wstrzyknięcie BoNT-A powoduje chemo-denerwację mięśni szkie­letowych, a po denerwacji nastę­puje ostry zanik mięśni^{7,84,85,106,123}. Zmniejszenie spastyczności nie jest efektem pierwotnym, ale wtórnym do zaniku mięśni⁷ (ryc. 9). W okresie zaniku mięśni kurczliwe elementy mięśni są częściowo zastępowane przez tłuszcz i tkankę łączną^7,85,123. Po ustąpieniu skutków wstrzyknięcia dochodzi do częściowego przywró­cenia morfologii i funkcji mięśni, ale dowody u ochotników i zwie­rząt doświadczalnych sugerują, że powrót do zdrowia jest niepełny po 12 miesiącach od wstrzyknięcia^7,85,123. Do tej pory nie przeprowadzono badań, które trwałyby dłużej niż 12 miesięcy^7,84,85. W chwili obecnej stopień regeneracji mięśni nie jest znany, podobnie jak nie wiadomo, czy mięśnie szkieletowe kiedykol­wiek w pełni zregenerują się po pojedynczym wstrzyknięciu BoNT-A. Jeśli występuje nawet niewielki deficyt w 6-12 miesięcy po pierw­szym wstrzyknięciu, możliwe jest, że deficyty w morfologii i funkcji mięśni szkieletowych mogą się kumulować w czasie, z każdym cyklem wstrzyk­nięć⁹⁴. Konsekwencje będą się różnić w zależności od wstrzykniętego mięśnia i jego funkcji. Jest mało prawdopodobne, aby zwłóknienie mięśni pomogło w funkcjonowaniu mięśni w jakimkolwiek obszarze ciała, ale może mieć poważniej­sze konsekwencje w antygrawi­tacji, mięśniach kończyn dolnych u dzieci chodzących niż w mięśniach kończyn górnych lub być może w mięśniach dzieci niechodzą­cych. Wszystkie te pomysły muszą zostać zbadane i przetestowane. 

Ryc. 9 Współczesny widok zmian w mięśniu brzuchatym łydki po wstrzyknięciu toksyny botulinowej typu A (BoNT-A) w przypadku chodu equinus. Mięsień brzuchaty łydki jest mały przed wstrzyknięciem, z dynamicznym skróceniem i stopą końsko-szpotawą w kostce. Po wstrzyknięciu BoNT-A dochodzi do ostrej atrofii, zmniejszenia spastyczności i płaskostopia. Po 6-12 miesiącach dochodzi do częściowej regeneracji mięśnia i powrotu mięśnia równonogi

Grupy z Leuven i Perth przo­dują w mierzeniu zmian objętości i morfologii mięśni po wstrzyknięciu BoNT-A, przy użyciu seryjnego MRI lub 3DUS^124,125. Zgłosili oni mniejsze zmniejszenie objętości mięśni niż zgłoszono w badaniach na zwie­rzętach, co jest zachęcające^124,125. Zmiany objętości mięśni mogą być związane ze stanem mięśni przed wstrzyknięciem. Oczekuje się, że atrofia i regeneracja mięśni będą się różnić u dzieci z CP, typowo roz­wijających się ochotników i zwie­rząt doświadczalnych. Ostatnio odnotowano zmiany w intensyw­ności echa w mięśniach dzieci z CP na początku i po wstrzyknięciu BoNT-A ^{25,26,124,126}. Należy wziąć pod uwagę jakość mięśni, a także ich objętość, w szczególności wpływ wstrzyknięć BoNT-A zarówno na elementy kurczliwe, jak i niekur­czliwe mięśni szkieletowych^93,94. Zmniejszenie objętości mięśni w połączeniu ze wzrostem inten­sywności echa może sygnalizować podwójny uraz związany z zanikiem i zwłóknieniem mięśni¹²⁶. Istnieje pilna potrzeba nieinwazyjnego monitorowania struktury i funkcji mięśni podczas leczenia BoNT-A. 

8 Wnioski 

Biorąc pod uwagę, że dwa bada­nia RCT sugerują, że wstrzyk­nięcie raz na 12 miesięcy jest tak samo skuteczne jak wstrzyknię­cie co 4 miesiące, sugerujemy zmniejszenie częstotliwości wstrzykiwania BoNT-A, aby dopasować się do tych dowo­dów. Byłoby to również zgodne z dowodami z badań na mode­lach zwierzęcych^91-94. Proponu­jemy, aby pomiar objętości mięśni był wykonywany przed wstrzyk­nięciem BoNT-A i w regularnych odstępach czasu podczas fazy leczenia, aby w jak największym stopniu ograniczyć jatrogenny zanik mięśni i zwłóknienie. 

Sugerujemy, aby obiektywna ocena każdego cyklu iniekcji była przeprowadzana ze świadomo­ścią, że istnieje „prawo malejących zysków” w przypadku powtarzania iniekcji, szczególnie w przypadku mięśnia brzuchatego łydki (ryc. 5). Zaprzestanie wstrzykiwania, gdy mięsień przestaje reagować, jest nie tylko akceptowalne, ale także dobrym lekarstwem, nawet jeśli dziecko i rodzina nie są gotowi na ostateczną operację (ryc. 5). Wie­dza o tym, kiedy przestać, zależy w dużej mierze od rozpoznania progresji od przykurczu dynamicz­nego do utrwalonego (ryc. 3). Lep­sza komunikacja między osobami wstrzykującymi BoNT-A a chi­rurgami ułatwiłaby ten proces. 

Jest jeszcze wiele do zrobienia, aby poprawić bezpieczeństwo iniekcji BoNT-A poprzez zmianę protokołów iniekcji i zastoso­wanie środków pomocniczych, takich jak wzmocnienie mięśni w celu złagodzenia skutków atrofii wywołanej BoNT-A22^,124-126. 

Żródło: Pediatric Drugs (2019) 21:261–281
© 2019 The Authors
Adaptacja: Wiesław Marciniak
Na podstawie licencji CC BY
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)