Toksyny. Interwencja toksyną botulinową w leczeniu spastyczności wywołanej porażeniem mózgowym: Przewidywany i sprzeczny wpływ na mięśnie szkieletowe

Streszczenie:

Spastyczność, będąca następstwem zaburze­nia neurologicznego, jakim jest mózgowe porażenie dziecięce (MPD), opisuje stan patologiczny, którego główną cechą jest mimowolny i przedłużony skurcz mięśni. Utrzymujący się opór mięśni spastycznych na rozciąganie często prowadzi do zmian strukturalnych i mechanicznych w muskulaturze. Prowadzi to do ograniczeń funkcjonalnych w danym stawie. Ogniskowe wstrzyknięcie toksyny botulinowej typu A (BTX-A) jest skutecznie stosowane w leczeniu spastyczności i popra­wie jakości życia pacjentów. Blokując uwalnianie acety­locholiny na złączu nerwowo-mięśniowym i powodując tymczasowy paraliż mięśni, BTX-A ma na celu zmniejszenie spastyczności, a tym samym poprawę funkcji stawów. Ostat­nie badania wykazały jednak pewne sprzeczne efekty, takie jak zwiększona sztywność mięśni lub węższy zakres aktyw­nej generacji siły. Potencjał tych zmian związanych z toksyną i atrofią w pogarszaniu stanu mięśni spastycznych, które już podlegają zmianom, powinien być dalej badany i określany ilościowo. Skupiając się na wpływie BTX-A na biomechanikę mięśni i ogólną funkcję u dzieci z CP, niniejszy przegląd doty­czy tego, które z tych celów zostały osiągnięte i w jakim stop­niu oraz co może nas czekać w przyszłości.

1. Wprowadzenie

Najbardziej oczywistymi skutkami wstrzyknięcia BTX-A na poziomie mięśni są osłabienie i atrofia^1,2. Co ważne, nad­mierne osłabienie jako jedno z najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych^3,4 stanowi niezależny czynnik ryzyka zwyrodnienia stawów, co z kolei może prowadzić do cho­roby zwyrodnieniowej stawów^5,6. Co najważniejsze, ponie­waż dzieci ze spastycznym porażeniem mózgowym (SCP) mają już wady mięśni (tj. osłabienie), leczenie, które poten­cjalnie prowadzi do dalszego osłabienia, jest już niepoko­jące⁷. Niektóre badania^8,9 sugerują, że upośledzony wzrost mięśni, a nie nadaktywność spastyczna, może wpływać na rozwój przykurczów, a ekspozycja na BTX-A może przy­nieść więcej szkody niż pożytku. Dlatego też nie tylko funk­cjonalne efekty BTX-A obserwowane w praktyce klinicznej, ale jego biomechaniczny wpływ na struktury mięśniowe, muszą być brane pod uwagę w czasie trwania terapii.

Niniejsze badanie przedstawia ogólne zrozumienie spastyczności wywołanej CP i technik stosowanych w jej leczeniu, przegląd przewidywanych i sprzecznych skut­ków podawania BTX-A na funkcję i strukturę mięśni oraz łączy najnowsze odkrycia, aby rzucić światło na jego przy­szłe zastosowanie.

2. Spastyczność wywołana porażeniem mózgowym i techniki jej leczenia

Mięsień szkieletowy jest silnikiem, który generuje ruch i utrzymuje postawę poprzez wywieranie sił. Mięsień ma napięcie nawet w spoczynku ze względu na obecność kilku kurczących się jednostek motorycznych¹⁰. Gdy mię­sień rozciąga się, a aktywne skurcze osiągają napięcie wystarczające do wykonania ruchu, układ nerwowo-mię­śniowy może zareagować zmianą napięcia mięśniowego¹¹. Istnieją komponenty kurczliwe i lepkosprężyste (tj. kom­ponenty aktywne i pasywne, odpowiednio) napięcia mię­śniowego, które są matematycznie wyrażone jako zmiany oporu lub siły na przemieszczenie tkanki i biologicznie utrzymywane przez złożoną interakcję mechanizmów rdzeniowych i nadrdzeniowych¹². Pasywne komponenty napięcia mięśniowego są niezależne od aktywności neu­ronalnej, ale zależą od czynników takich jak tkanka łączna i sarkomeryczne białka niekurczliwe, takie jak titina; tak więc składnik aktywny wynika z aktywacji jednostek motorycznych^12-14. Dlatego kluczem do działania skur­czu mięśni jest regulacja odruchów rozciągowych, nad którymi kontrolę sprawuje ośrodkowy układ nerwowy. Wraz z aktywacją odruchów rozciągowych, generowanie napięcia mięśniowego jest wykonywane przez wrzeciona mięśniowe w oparciu o skurcz włókien wewnątrz – i zewnątrzpochodnych zgodnie z poleceniami z mózgu do rdzenia kręgowego¹⁵. Spastyczność, mimowolny i powta­rzający się skurcz mięśni szkieletowych, może pojawić się w następstwie zespołu górnego neuronu ruchowego. Jest to stan, w którym odruchy rozciągania są wyolbrzy­mione z powodu zmniejszonego hamowania w bardziej zauważalny sposób przy szybszych ruchach¹⁶. Skutkuje to współwystępowaniem niepożądanej aktywacji mięśni, która jest uważana za spowodowaną utratą kontroli nad neuronami ruchowymi i może dodatkowo przyczyniać się do hipertonii mięśniowej^10,11,17. Hipertonia związana ze spastycznością prowadzi do przedłużonego skurczu mię­śni, tj. utrzymującego się zwiększonego oporu na rozcią­ganie¹⁸, co zmniejsza zdolność mięśni do wydłużania się i upośledza ich wzrost^19,20.

Utrzymujący się stan skrócenia mięśnia spastycznego może powodować przykurcz^21,22 i rozwój deformacji kost­nych, co może dalej skutkować zwiększoną sztywnością stawów i mięśni^21,24-27 oraz ograniczonym biernym i czyn­nym zakresem ruchu stawu (ROM)^28-30. W związku z tym nieprawidłowości w kontroli motorycznej w spastyczności zakłócają dobrowolną aktywację mięśni szkieletowych, prowadząc do patologii układu mięśniowo-szkieleto­wego i ograniczeń funkcjonalnych.

Spastyczność może mieć wiele przyczyn¹⁷, w tym CP, które opisuje grupę trwałych zaburzeń motorycznych przypisywanych uszkodzeniu centralnego układu ste­rowania w rozwijającym się mózgu płodu lub niemow­lęcia^31,32. Chociaż uszkodzenia mózgu powodujące stany neurologiczne nie postępują, wtórna patologia mięśni wynikająca z nieprawidłowej kontroli motorycznej utrzy­muje się i postępuje przez całe życie³³. 

Obecnie CP jest najbardziej rozpowszechnioną ze wszystkich dziecięcych niepełnosprawności ruchowych, występującą w 3 i 3,6 przypadkach na 1000 żywych urodzeń odpowiednio w Europie³⁴ i USA³⁵. 
Jedną z cech spastyczności^33,36 u większości dzieci z CP jest hipertonia. Spastyczny typ CP stanowi 77-86% wszystkich przypadków, a mięśnie spastyczne pacjen­tów różnią się od mięśni osób rozwijających się typowo (TD) pod względem morfologicznym, biomechanicznym, a tym samym funkcjonalnym. 

2.1. Mięsień spastyczny 

Zmniejszenie objętości mięśni w spastycznych^29,38-46, a nawet w niedowładnych kończynach^29,40 jest konse­kwentnie zgłaszane u osób z SCP w porównaniu z osobami z TD. Deficyty objętości mięśni jako wskaźnik ogólnego wzrostu mięśni⁴⁷ obserwuje się w mięśniach spastycznych dzieci z CP już w wieku 15 miesięcy⁴⁸. 

Grubość mięśni i pole przekroju poprzecznego również uległy zmniejszeniu, podobnie jak inne nieprawidłowości związane z SCP^{29,33,46,47,49-52}. Fizjologiczne pole przekroju poprzecznego (PCSA) reprezentuje sumę pól przekroju poprzecznego wszystkich włókien mięśniowych i może być oszacowane jako stosunek objętość mięśnia do dłu­gości powięzi i skorygowane o kąt pennacji⁵³. W związku z tym długość i kąt powięzi są dodatkowymi parametrami morfologicznymi, które należy uwzględnić w oblicze­niach PCSA. Jednak porównania długości i kąta powięzi między mięśniami niedowładnymi i nie niedowładnymi dały niespójne wyniki^51,54,55. Biorąc pod uwagę, że różnice w objętości mięśni są zwykle bardziej wyraźne niż różnice obserwowane w długości powięzi mięśni, sugeruje się, że głównym czynnikiem determinującym zmniejszoną PCSA, a tym samym zdolność mięśni do wytwarzania siły, jest zmniejszona objętość mięśni⁴⁷. 

Długość jednostki mięśniowo-ścięgnistej jest również zaburzona w SCP, oprócz wyżej wymienionych parametrów. Kilka badań wykazało, że spastyczny mięsień brzuchaty łydki ma krótszy brzusiec mięśniowy w porównaniu ze stroną niedowładną⁴⁰ lub u osób z TD^39,56. Krótszy mięsień jest jednym ze wskaźników powstawania przykurczów⁵⁷. Jednak zdolność mięśnia do generowania siły zależy mię­dzy innymi nie tylko od cech mięśniowych, ale także od morfologii i architektury odpowiedniego ścięgna⁵⁸. Bada­nie zmian długości w jednostce mięśniowo-ścięgnistej spastycznego mięśnia brzuchatego łydki ujawniło dłuż­sze niż normalnie ścięgno Achillesa u pacjentów^59,60. Wykazano, że dzieci z CP, nawet bez przykurczu mięśni i które nie są ograniczone w wykonywaniu codziennych zadań, wykazują zmiany morfologiczne jednostki mię­śniowo-ścięgnistej zginacza podeszwowego⁶¹, co zostało zasugerowane jako czynnik przyczyniający się do deficy­tów funkcjonalnych, takich jak osłabienie mięśni. 

Osłabienie mięśni, upośledzenie zdolności do gene­rowania lub utrzymywania wymaganego poziomu siły⁶², jest częstym objawem klinicznym u dzieci z SCP^29,63 i jest uważane za główny czynnik zakłócający chód64. Zmniej­szony rozmiar mięśni prowadzi do zmiany siły mięśni w stawie u dzieci z SCP w porównaniu z dziećmi z TD. Jednak udział deficytów w wielkości mięśni w osłabieniu mięśni nie jest stały; raczej wykazuje znaczną heteroge­niczność między ruchami stawów i między badanymi⁶⁵.

Dlatego ma to głównie podłoże neuronalne. Badania kwestionowały związek między osłabieniem mięśni koń­czyn dolnych a zgłaszanymi patologicznymi parametrami chodu, na przykład, że osłabienie zginaczy grzbietowych i podeszwowych u dzieci z CP w porównaniu z dziećmi z TD było związane odpowiednio z opóźnionym i zmniejszo­nym kątem zgięcia kolana podczas wymachu⁶⁶. W szcze­gólności w przypadku jednostronnych i obustronnych grup SCP stwierdzono istotne korelacje między połączo­nym ruchem strzałkowym miednicy, stawów biodrowych, kolanowych i skokowych a złożonymi wynikami osłabie­nia wszystkich zaangażowanych mięśni, odpowiednio dla większości i całego zakresu cyklu chodu⁶⁷. 

Oprócz podstaw neuronalnych, zmieniająca się wewnętrzna pojemność mięśnia również modyfikuje jego siłę^29,63. Elder i wsp wyjaśnili osłabienie zginaczy po­deszwowych stawu skokowego u dzieci z hemiplegią spastyczną mniejszym przekrojem poprzecznym i nie­zdolnością do pełnej aktywacji mięśni, a także współ­aktywacją antagonistów. Późniejsze odkrycia dotyczą­ce mięśnia czworogłowego uda i mięśnia trójgłowego ramienia⁶⁸ potwierdziły, że osłabieniu mięśni towarzyszy zmniejszona dobrowolna aktywacja mięśni agonistów, a także większa współaktywacja antagonistów. 

Od ponad 20 lat wiadomo, że współaktywacja anta­gonistów jest bardziej wyraźna u pacjentów z CP^69,70 i jest uważana za niezbędną dla stabilności stawów, ponieważ pacjenci mają poważne problemy z koordynacją ruchową. Może ona jednak również powodować utrudnienia w ruchu z powodu zwiększonej sztywności stawów. Ostatnie eksperymenty śródoperacyjne^71-74 wykazały, że współ­aktywacja mięśni antagonistycznych może niekorzystnie wpływać na charakterystykę siły mięśnia spastycznego, co jest zgodne z patologicznym stanem stawu kolanowego u pacjentów z SCP. Wykazano również, że sztywność mię­śni i tkanki łącznej jest zwiększona z powodu SCP.

Na przykład Vaz i wsp.⁷⁵ stwierdzili, że słabe wyniki w zakresie funkcji ręki u dzieci z hemiplegicznym SCP były skorelowane z osłabieniem mięśni nadgarstka i sztywno­ścią zginaczy. W przypadku mięśni zginaczy nadgarstka de Bruin i wsp.25 wykazali znaczne pogrubienie trzeciorzędo­wego perimysium, co sugeruje podwyższoną sztywność tkanki łącznej. Korzystając z technik obrazowania^76-78 lub przeprowadzając analizę biopsji mięśni i określając ilo­ściowo zmiany w śródmięśniowych tkankach łącznych^27,79, wiele innych badań ujawniło również zwiększoną sztyw­ność różnych mięśni, takich jak brzuchaty łydki, smu­kły, półścięgnisty i obszerny boczny u pacjentów z SCP w porównaniu z osobami zdrowymi. Dlatego też zwięk­szona sztywność mięśni odzwierciedla zmiany zarówno w mechanicznych, jak i biologicznych właściwościach mięśni, co oznacza, że wszystkie wewnętrzne właściwo­ści mięśni (np. sztywność miofibryli)⁸⁰ oraz ilość i orien­tacja struktur tkanki łącznej wpływają na sztywność mięśni, a nie są tylko i całkowicie związane ze zmianami wielkości mięśni (tj. deficytami w przekroju poprzecznym lub długości mięśni) obserwowanymi w SCP.

2.2. Zarządzanie spastycznością

W CP nie ma dostępnego lekarstwa na uszkodzenie mózgu, co prowadzi do problemów motorycznych charakterystycznych dla tej choroby. W związku z tym niepełnosprawność ruchowa utrzymuje się przez całe życie i zmienia się w czasie ze względu na normalny rozwój i proces starzenia się⁸¹. 

Wszystkie interwencje stanowią techniki postępowa­nia, z których każda ma na celu złagodzenie określonego upośledzenia, przy założeniu, że poprawa funkcjonalna zakończy się sukcesem. Głównym czynnikiem decydują­cym o wyborze technik postępowania w spastyczności jest skupienie się na objawie i czynniku leżącym u jego pod­staw. Ze względu na osłabienie mięśni, wielu pacjentów próbuje utrzymać postawę i ruch za pomocą nadmier­nego napięcia mięśniowego. Zmniejszenie tego napię­cia i umożliwienie rozciągnięcia mięśnia docelowego ma na celu zminimalizowanie rozwoju przykurczów mięśni. 

Oczekuje się, że ostatecznie poszerzy się zakres ruchu sta­wów i ułatwi niezależne poruszanie się w życiu codzien­nym. Stosowane techniki należy porównać pod względem ryzyka (np. ograniczone korzyści, zanik mięśni, osłabienie mięśni i działania niepożądane) i korzyści (np. zmniejsze­nie spastyczności, poprawa zakresu ruchu i zmniejszenie sztywności) oraz zoptymalizować przy użyciu zintegro­wanego podejścia w celu uzyskania wysoce skutecznego leczenia u każdego pacjenta^19,82. Chociaż rozkład i nasi­lenie objawów różnią się znacznie u osób z CP, obecne metody leczenia niepełnosprawności ruchowej obejmują głównie terapie niefarmakologiczne, medyczne i chi­rurgiczne i są stosowane w celu poprawy ROM stawów, a tym samym funkcji motorycznych, poprzez normaliza­cję napięcia mięśniowego, hamowanie nieprawidłowych odruchów i / lub spastycznych mięśni agonistycznych oraz wzmacnianie słabych mięśni. 

Niefarmakologiczne metody terapii są dostępne dla ambulatoryjnych dzieci z SCP. Powszechnie stosowane interwencje fizykoterapeutyczne można określić jako terapię neurorozwojową i konwencjonalną fizykotera­pię. Wykorzystanie terapii wspomagających, takich jak stymulacja elektryczna i kinesiotapin4, w połączeniu z fizykoterapią, przyciąga uwagę w celu poprawy kontroli postawy^85,86 i siedzenia⁸⁷ u pacjentów z SCP. Różne tech­niki, takie jak rozciąganie mięśni⁸⁸, trening siły mięśnio­wej^89,90, trening ćwiczeń i chodu, seryjne odlewy⁹³ oraz stosowanie ortez i urządzeń wspomagających⁹⁴, pamię­tając, że stosowanie któregokolwiek z nich samodzielnie może ogólnie nie być bardzo skuteczne w zmniejszaniu napięcia mięśniowego lub sztywności lub poprawie para­metrów chodu^95-99. 

Selektywna rizotomia grzbietowa (SDR) jest interwen­cją chirurgiczną mającą na celu zmniejszenie spastyczno­ści kończyn dolnych¹⁰⁰, która, jak donoszono, zapewnia zwiększony zakres ruchu, któremu towarzyszy umiarko­wana poprawa struktury i funkcji ciała oraz codziennych czynności życiowych, nawet po 20 latach od operacji^101-104. W przeciwieństwie do klinicznie istotnych efektów¹⁰⁵, nie­które grupy przedstawiły wyniki sugerujące, że długoter­minowe korzyści są wątpliwe. Na przykład praca Tedroffa i wsp.¹⁰⁶ prospektywnie badająca dzieci z SCP przez 10 lat po SDR wykazała, że wystąpił niewielki nawrót spastycz­ności w stawach kolanowych i skokowych, a ROM stawów i mediana stanu ambulatoryjnego były najlepsze 3 lata po SDR, a następnie spadły; w związku z tym zasugerowali, że samo SDR nie zapobiega rozwojowi przykurczów w per­spektywie długoterminowej. 

Operacje ortopedyczne są rozważane w przypadku SCP, jeśli występuje znaczny stały przykurcz w stawie, który powoduje problemy z rotacją, jeśli pacjent ma skrzywienie kręgosłupa, które powoduje problemy z siadaniem lub chodzeniem, lub jeśli występuje ból lub problemy higie­niczne wtórne do któregokolwiek z powyższych⁸¹. Neu­rektomia, tenotomia, osteotomia, wydłużanie mięśni, transfery mięśni i ścięgien, uwalnianie ścięgien i artro­deza to główne rodzaje operacji ortopedycznych wyko­nywanych u dzieci z CP^81,107. Operacje chirurgiczne są jednak nieodwracalne, a powrót do zdrowia może trwać długo i może być bolesny, a wyniki są zmienne¹⁰⁸; dlatego opóźnienie konieczności operacji jest ważne w leczeniu spastyczności. 

W tym celu na pierwszy plan wysuwają się opcje far­makologiczne. Spośród licznych leków doustnych, takich jak tizanidyna, diazepam, klonidyna i dantrolen, najczę­ściej stosowanym w hipertonii jest baklofen^107,109,110. Jed­nak wszystkie te leki mają różne mechanizmy działania i skutki uboczne, zwłaszcza sedację, która nie jest dobrze tolerowana u dzieci^110,111. Wykazano, że dokanałowe poda­wanie baklofenu zamiast podawania doustnego zmniejsza spastyczność u dzieci z CP przy znacznie niższych daw­kach wymaganych doustnie i mniejszej liczbie działań niepożądanych^110,112,113. Jednak ze względu na krótki okres półtrwania leku, musi on być podawany w sposób ciągły, a kryteria identyfikacji pacjenta odpowiedniego do takiej terapii nie są do końca jasne. 

Wstrzyknięcia domięśniowe są stosowane w celu wywołania blokady nerwowomięśniowej. Stwierdzono, że wstrzyknięcia środków neurolitycznych, alkoholu (45–100%) i/lub fenolu (3-7%) zmniejszają spastycz­ność na dłuższy czas^107,114. Ponieważ jednak istnieje ryzyko trwałego zwłóknienia mięśni i bolesnych dysestezji, lokalizacja punktu motorycznego musi być dokładnie określona^110,115,116. 

W przypadku spastyczności ogniskowej najczęściej i najskuteczniej stosowaną metodą leczenia j e s t domięśniowe wstrzyknięcie toksyny botulinowej. 

W przypadku spastyczności ogniskowej najczęściej i najskuteczniej stosowaną metodą leczenia j e s t domię­śniowe wstrzyknięcie toksyny botulinowej. W porównaniu z zastrzykami fenolu, terapia toksyną zapewnia lep­szą poprawę funkcjonalną¹¹⁷ i wiąże się z mniejszą liczbą powikłań, ponieważ efekty są selektywne i odwracalne^118. W latach 90. wprowadzono toksynę botulinową w lecze­niu spastyczności obserwowanej u dzieci z CP. Koman i wsp.¹¹⁹ przedstawili skuteczną iniekcję toksyny jako potencjalnie cenne narzędzie, które może opóźnić inter­wencję chirurgiczną do czasu, gdy dziecko będzie starsze i mniej narażone na możliwe powikłania, w tym koniecz­ność powtarzania operacji. Od tego czasu kliniczne zasto­sowanie toksyny w CP wzrosło w bardzo krótkim czasie i szybko, podobnie jak publikacje i rozpowszechnianie konsensusów^120–123. Istnieje uzasadnienie, że wstrzyknię­cie toksyny botulinowej, z jej efektem zmniejszenia spa­styczności, otwiera „okno terapeutyczne” dla leczenia w ogóle, które może wspierać, na przykład, ułatwienie terapii rozciągania mięśni lub dopasowanie ortez i gip­sów¹²⁴. Podawanie toksyny ma zatem na celu zapobieganie powstawaniu przykurczów, poprawę zdolności motorycz­nych, poprawę postawy i umiejętności funkcjonalnych, takich jak samoopieka, oraz zapewnienie lepszej kontroli bólu^82,125,126. 

Ból, jako stan zdrowia, dotyka większość pacjentów z CP i jest powiązany z ich zdrowiem psychicznym i jakością życia (np. mniejsza uwaga i udział w codziennym życiu oraz pro­blemy ze snem)^127-129. Dickinson i wsp.¹³⁰ wyjaśnili, że zgła­szany przez pacjentów ból przede wszystkim determinuje obniżoną jakość ich życia, co powoduje do 7% różnic w leczeniu ich schorzenia. Każda interwencja u pacjen­tów z SCP powinna być ukierunkowana na określone cele, które można ogólnie pogrupować jako poprawę postawy i funkcji, ułatwienie opieki i leczenie bólu82, a to, jakie są główne potrzeby pacjenta w zakresie leczenia, jest bardzo zmiennym tematem, który wymaga starannego podej­mowania decyzji. Warto zatem rozważyć wpływ toksyny botulinowej na łagodzenie bólu związanego ze spa­stycznością. Na przykład wykazano, że przedoperacyjne wstrzyknięcie toksyny do mięśnia operowanego zmniej­sza ból pooperacyjny po operacji uwolnienia przywodzi­ciela biodra u pacjentów z SCP¹³¹. Efekt ten był tak duży, że zmniejszył zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe o 50% i średnią ocenę bólu o 74%. W niedawnym badaniu¹³² oceniano pacjentów z SCP, którzy odczuwali co najmniej umiarkowany ból podczas biernego zakresu ruchu przed i po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym toksyny w kończynę dolną z częstymi przerwami. Stwierdzono, że interwencja spowodowała znaczące i klinicznie istotne zmniejszenie miejscowego i codziennego bólu przez 28 tygodni. Pośredniczyło to również w poprawie funkcji, tak że cele funkcjonalne oceniane za pomocą skali osiągania celów (SMART GAS^132,133) zostały znacząco osiągnięte, co przyniosło oczywisty krótkoterminowy wpływ na jakość życia. Skuteczność przeciwbólowa toksyny botulinowej u dzieci z SCP różni się jednak w zależności od poziomu klasyfikacji funkcji motoryki dużej (GMFCS), a do osta­tecznego wnioskowania wymagana jest rygorystyczna jakość metodologiczna^127,134. Pomijając takie parametry aktywności i uczestnictwa, które są zwykle monitorowane klinicznie za pomocą kwestionariuszy i skal klinicznych, ale oczywiście mają ogromne znaczenie dla stanu zdrowia pacjentów, niniejszy przegląd koncentruje się na ilościo­wych zmianach właściwości strukturalnych i funkcjo­nalnych, które występują po ogniskowym wstrzyknięciu toksyny botulinowej. 

Podstawowym kryterium identyfikacji pacjentów odpowiednich do wstrzyknięcia toksyny jest obecność uporczywej lub dynamicznej hipertonii, przy braku znaczącej stałej deformacji. 

Rozważając toksynę botulinową jako opcję leczenia, kluczowy jest dobór pacjentów i czas leczenia. Podsta­wowym kryterium identyfikacji pacjentów odpowiednich do wstrzyknięcia toksyny jest obecność uporczywej lub dynamicznej hipertonii, przy braku znaczącej stałej defor­macji¹³⁵. Ogniskowe wskazania do wstrzyknięcia toksyny botulinowej zostały dobrze rozpoznane i opisane120, takie jak dynamiczny equinus lub dynamiczny kąt zgięcia kolana utrzymujący się przez cały cykl chodu w kończynie dolnej lub utrzymujący się kciuk w dłoni lub przywodzenie kciuka w kończynie górnej. Jednak w każdym z nich należy zauważyć i odpowiednio ocenić, że względne osłabienie mięśni może być przeciwwskazaniem do terapii toksyną. 

Chociaż większość dzieci leczonych toksyną botulinową będzie ostatecznie wymagać operacji korekcyjnej, opóźnienie konieczności operacji do 6-12 roku życia ma wyraźną zaletę, pozwalając na mniejszą liczbę i bardziej precyzyjne interwencje chirurgiczne¹³⁶. 

W związku z tym, aby uzyskać maksymalny wynik i dłu­gotrwałe efekty, które można podjąć tylko przed rozwo­jem jakichkolwiek utrwalonych i ciężkich przykurczów, preferowane są wczesne wstrzyknięcia u młodszych dzieci. Wczesna terapia zmniejsza i może zapobiegać powstawaniu przykurczów, a tym samym opóźniać ope­rację, podczas gdy nie ma to miejsca w przypadku star­szych dzieci, które wykazują ograniczoną i krótkotrwałą odpowiedź ze względu na obecność utrwalonych przy­kurczów137-139. Optymalny moment rozpoczęcia lecze­nia jest zatem zalecany w wieku od 2 do 5 lat, co jest zakresem uzgodnionym przez większość naukowców, kiedy dynamiczny rozwój motoryczny jest kontynuowany, a wzorce chodu są elastyczne, więc nadal istnieje szansa na modyfikację przebiegu choroby^{136,137,140,141}. Należy rów­nież zauważyć, że zmienność w zakresie odpowiedzi na leczenie BTX-A różni się między pacjentami i w ich obrę­bie. Definiując skalę osiągania celów w celu oceny lecze­nia, Desloovere i wsp.¹⁴² poszukiwali cech określających powodzenie i niepowodzenie leczenia, w wyniku czego 7,1% pacjentów nie uzyskało odpowiedzi na leczenie, co oznacza, że nie osiągnęli oni określonych celów na pod­stawie oceny chodu lub kończyny górnej, badania kli­nicznego i innych parametrów, takich jak higiena i ból, w porównaniu z oceną przed i po leczeniu. Brak odpowie­dzi mógł być spowodowany zarówno wiekiem pacjenta (starsi pacjenci z niską reaktywnością), jak i poziomem iniekcji (dzieci z niską reaktywnością otrzymują więcej zastrzyków BTX-A w proksymalnych częściach kończyny dolnej i mniej zastrzyków wielopoziomowych w porów­naniu z dziećmi z wysoką reaktywnością) lub terapią (tj. gipsowaniem) stosowaną w połączeniu z leczeniem BTX-A . Koncentrując się na wpływie toksyny botuli­nowej na biomechanikę mięśni i ogólną funkcję u dzieci z CP, niniejszy przegląd dotyczy tego, które z tych celów zostały osiągnięte i w jakim stopniu oraz co może nas cze­kać w przyszłości. 

3. Mechanizm podawania toksyny botulinowej

Toksyny botulinowe są białkowymi produktami egzotoksyn bakterii Clostridium botulinum¹⁴³. Spośród siedmiu głów­nych serotypów toksyny botulinowej (od A do G) o róż­nych właściwościach (np. skuteczność osłabiania mięśni, czas działania i białko docelowe), toksyna botulinowa typu A (BTX-A) została wprowadzona jako optymalna do długotrwałego stosowania klinicznego^144,145. Mechanizm aktywacji BTX-A opiera się na jej wpływie na proces zwany egzocytozą, który umożliwia uwalnianie acetylocholiny do szczeliny synaptycznej w złączu nerwowo-mięśniowym i wymaga zaangażowania kilku specyficznych białek. Pro­ces ten ostatecznie powoduje skurcz włókien mięśnio­wych z powodu zmiany potencjału elektrycznego błony146. Dlatego każda interwencja zapobiegająca uwalnianiu pęcherzyków zawierających acetylocholinę w złączu ner­wowo-mięśniowym, a mianowicie zapobieganie egzocy­tozie, powoduje presynaptyczne zablokowanie transmisji sygnału, a tym samym powoduje paraliż mięśni^146-151. Bez uwalniania acetylocholiny włókna mięśniowe nie mogą być fizjologicznie aktywowane. Tak właśnie dzieje się w przy­padku ogniskowych wstrzyknięć BTX-A i jest on stosowany jako taki, aby pomóc przeciwdziałać patologicznie zmie­nionym obwodom pobudzającym i hamującym kręgosłupa, prowadzącym do zwiększonego pobudzenia i zmniejszo­nego hamowania obserwowanego w spastyczności. 

Z biegiem czasu dochodzi do tworzenia nowych kieł­ków aksonalnych, a recykling pęcherzyków zachodzi w tych kiełkach, ale nie w macierzystych zakończeniach nerwowych. Funkcja pierwotnych terminali jest przywra­cana na dłuższą metę, a paraliż ostatecznie znika. Tak więc działanie BTX-A (tj. paraliż mięśni) jest odwracalne. Stopień paraliżu mięśni zależy zatem od liczby dotknię­tych synaps, która jest również oparta na zastosowanej dawce i objętości toksyny^7,120,153. Przywrócenie funkcjo­nalnych macierzystych zakończeń nerwowych rozpo­czyna się 4 tygodnie po wstrzyknięciu BTXA¹⁵². Po około 3 miesiącach kiełkowanie nowych zakończeń nerwowych zaangażowanych w początkową regenerację neuro­transmisji zanika, ponieważ pierwotne zakończenia ner­wowe odzyskują zdolność uwalniania acetylocholiny152. W praktyce klinicznej efekt relaksacyjny BTX-A trwa u większości pacjentów od 12 do 16 tygodni^135. Precyzyj­nie zastosowana procedura iniekcji ma kluczowe zna­czenie dla uzyskania lepszych wyników leczenia przez dłuższy czas i zmniejszenia skutków ubocznych, takich jak rozprzestrzenianie się toksyny. 

4. Skutki podania BTX-A

4.1. Aktywne właściwości mięśni w odniesieniu do ruchu 

Głównym celem leczenia BTX-A jest zmniejszenie nad­miernego napięcia mięśniowego i nadaktywnych odru­chów rozciągowych obserwowanych u pacjentów z CP, a tym samym poprawa funkcji stawów. Osiąga się to głów­nie poprzez zmniejszenie produkcji siły czynnej mięśni narażonych na działanie BTX-A^158-161. 

Ostre i krótkoterminowe zmiany: Poprzednie badania wykazały, że wiele parametrów kinematycznych i kine­tycznych mierzonych u pacjentów z CP zbliżyło się do chodu osoby zdrowej w około 1,5 miesiąca po wstrzyknię­ciu BTX-A do mięśni łydki^{138,163,166,168}. BTX-A wstrzyknięta do mięśnia brzuchatego łydki poprawia ruchy kostki i kolana 5 dni po wstrzyknięciu. Należy zauważyć, że nie tylko dystalne stawy są bezpośrednio związane z wstrzykniętym mięśniem, ale może to również dotyczyć stawów proksy­malnych. Na przykład po wstrzyknięciu do mięśnia brzu­chatego łydki odnotowano ostre pogorszenie ruchomości stawu biodrowego¹⁶³. Obserwowane początkowo nadmierne zgięcie biodra miało na celu skompensowanie lepszej pozycji kolana i uzyskanie lepszej stabilności. Siła biodra i pochylenie miednicy również uległy pogorszeniu. Zgod­nie z tymi ustaleniami, w innym badaniu BTX-A wstrzyk­nięty do mięśnia brzuchatego łydki zwiększył ROM kolana podczas cyklu chodu, ale ROM biodra pogorszył się, a moc stawu biodrowego znacznie wzrosła¹⁶⁶.

Zauważono, że staw kolanowy prawdopodobnie zaczął to robić, aby wzmoc­nić zmniejszoną zdolność odepchnięcia po wstrzyknięciu BTX-A 166. Jednakże, ogólna poprawa ogólnego wzorca chodu została wykazana po drugiej iniekcji przez około rok, ponieważ ROM stawu biodrowego i kolanowego wzrosły podczas chodu, a moc stawu biodrowego w fazie wykroku zmniejszyła się z powodu zmniejszonego zgięcia stawu biodrowego.

Zmieniając mechanikę stawów mięśni koń­czyn dolnych, BTX-A dodatkowo zmienia ruchy tułowia, tak że stwierdzono większe wychylenia tułowia w płasz­czyźnie poprzecznej 4 miesiące po leczeniu BTX-A ¹⁶⁴. Czas ten ma znaczenie kliniczne, ponieważ zmniejszonej spa­styczności spowodowanej BTX-A towarzyszy poprawa kąta kostki przy początkowym kontakcie, maksymalne i śred­nie zgięcie grzbietowe kostki w fazie wykroku i wymachu, wraz ze znacznym zmniejszeniem maksymalnego zgięcia podeszwowego kostki przy odepchnięciu¹⁶². Dynamiczne pomiary nacisku na stopę wykazały, że wzór kontaktu stopy (np. powierzchnia kontaktu stopy oraz długość i szerokość kontaktu tylnej części stopy) i rozkład nacisku podeszwo­wego również uległy poprawie, co sugeruje lepszy kon­takt pięty. Jednak w odniesieniu do progresji stopy nie stwierdzono znaczących zmian w średniej i maksymalnej rotacji wewnętrznej podczas całego cyklu chodu. 

Badając funkcję chodu w czasie po leczeniu BTX-A, Matsuda i wsp.168 stwierdzili, że maksymalna poprawa funkcji chodu nie występuje na wczesnym etapie, ale około 2 miesiące po leczeniu. Ostatnie badanie¹⁶⁹ wykazało znaczącą poprawę kinematyki chodu w stawie skokowym po wstrzyknięciu BTX-A do mięśnia brzucha­tego łydki i/lub półścięgnistego, bez znaczącej poprawy kinematyki kolana w płaszczyźnie strzałkowej. Stwier­dzono jednak, że wynik profilu chodu zmniejszył się po leczeniu, co sugeruje poprawę ogólnej patologii chodu. W swoim badaniu podłużnym Löwing i wsp.¹⁶⁷ wykazali, że poprawa chodu zapewniona przez wstrzyknięcie BTX-A w połączeniu z fizjoterapią ukierunkowaną na cel była znacząca, ale klinicznie niewielka.

Ocena kliniczna wykazała, że spastyczność zginaczy podeszwowych zmniejszyła się po 3 miesiącach i pozostała stabilna, podczas gdy bierne zgięcie grzbietowe kostki zwiększyło się po 3 miesiącach, ale nieznacznie zmniejszyło się po 12 miesiącach. Osiąganie celów stopniowo wzrastało, osiągając najwyższy poziom po 12 miesiącach i utrzymu­jąc się na tym poziomie po 24 miesiącach. Zidentyfiko­wany efekt zmniejszenia spastyczności BTX-A nie miał jednak pozytywnego wpływu na poprawę chodu lub osiąganie celów. Dlatego znaczenie kliniczne poprawy chodu pozostało niejasne. W innym badaniu podłużnym Eek i Himmelman¹⁶⁵ wykazali, że 6 miesięcy po wstrzyk­nięciu uzyskano niewielką poprawę wyprostu kolana przy pierwszym kontakcie, ale nie stwierdzono zmian kąta kostki w analizie chodu. Jeśli chodzi o dobrowolną siłę mięśniową, stwierdzono, że dobrowolne wytwa­rzanie siły w mięśniach zginaczy podeszwowych nie zmniejszyło się po BTX-A w 6 tygodni po wstrzyknięciu; zamiast tego zaobserwowano tendencję do zwiększania siły mięśniowej podczas obserwacji. Zgodnie z innymi badaniami¹⁷³, można to wytłumaczyć tym, że blokowa­nie mimowolnych impulsów nerwowych prowadzi do możliwości używania i trenowania mięśni z dobrowolną kontrolą. Warto zauważyć, że wyniki dotyczące chodu różniły się od wcześniejszych doniesień o poprawie szczytowego zgięcia grzbietowego kostki w pozycji sto­jącej po BTX-A. Wzorzec chodu poprawił się w odnie­sieniu do wyprostu kolana przy początkowym kontakcie nóg z leczeniem BTX-A w mięśniu brzuchatym łydki, ale nie było zmian w kącie kostki w analizie chodu. 

Z drugiej strony, z dostępnej literatury wynika, że po BTX-A nie następuje poprawa parametrów przestrzenno-ruchowych (tj. długości kroku, długo­ści kroku, kadencji, prędkości chodu), niezależnie od czasu, jaki upłynął od leczenia^{138,165,166,171.} Jednakże, oprócz wpływu na spastyczność mięśni i jej możliwe reperkusje funkcjonalne, leczenie BTX-A jest dobrą opcją do testo­wania perspektyw chirurgicznych. Efekt osłabienia mięśni po wstrzyknięciu BTX-A można wykorzystać do okre­ślenia, czy funkcja pacjenta zależy od siły konkretnego mięśnia docelowego, a tym samym do zaplanowania jego chirurgicznego wydłużenia, unikając złych wyników. Staranny dobór pacjentów ma zasadnicze znaczenie dla operacji chirurgicznych, ponieważ zgłaszano występowa­nie znaczących skutków ubocznych¹⁷⁴. Stosując przedo­peracyjne iniekcje BTX-A, Rutz i wsp.¹⁷⁰ wykazali, że 20,9% pacjentów było zagrożonych pogorszeniem funkcjonal­nym (tj. nadmiernym zgięciem grzbietowym stawu sko­kowego w końcowej fazie cyklu chodu, utratą wyprostu kolana w środkowej i końcowej fazie chodu i/lub zwięk­szonym przodopochyleniem miednicy podczas całego cyklu chodu) w przypadku osłabienia mięśni. Odsetek ten jest zgodny z wynikami historycznego badania kohorto­wego, w którym przeanalizowano wcześniejsze wyniki chirurgiczne i wykazano pogorszenie u 18% pacjentów po operacjach wydłużania ścięgien podkolanowych i Achil­lesa. Dlatego zastrzyki BTX-A mogą być stosowane jako niezawodne narzędzie do filtrowania pacjentów, którzy są narażeni na pogorszenie po operacji wydłużania. 

Zastrzyki BTX-A mogą być stosowane jako niezawodne narzędzie do filtrowania pacjentów, którzy są narażeni na pogorszenie po operacji wydłużania. 

Efekty długoterminowe: Wzorzec chodu w płasz­czyźnie strzałkowej u dzieci leczonych wielopoziomowo BTX-A przez średnio 1 rok i 10 miesięcy po pierwszej iniek­cji wykazuje bardziej prawidłowe przodopochylenie mied­nicy, wraz z poprawą kinematyki biodra i kolana na końcu kroku oraz bardziej znormalizowanym ruchem kostki138. Wskazuje to, że wzorzec chodu jest mniej zdefiniowany przez przykurcze mięśni na poziomie biodra, kolana i kostki. W płaszczyźnie poprzecznej odchylenia chodu (tj. wewnętrzna rotacja biodra przy początkowym kon­takcie, zejściu z palców i w połowie zamachu) były bar­dziej wyraźne w grupie kontrolnej, która nie była leczona BTX-A. Sugeruje to, że dzieci leczone BTX-A mają wzo­rzec chodu, który jest mniej zdefiniowany przez defor­macje kostne, powszechne w SCP. Dlatego też, w oparciu o te wyniki, wstrzyknięcie BTX-A można zasugerować jako technikę zmniejszającą możliwość wystąpienia wtórnych problemów we wczesnym wieku i minima­lizującą potrzebę skomplikowanej operacji w później­szym wieku. Jednakże inne długoterminowe badania obserwacyjne donoszą o sprzecznych wynikach^138,172,175. Tedroff i wsp.¹⁷⁵ wskazali, że przykurcze nadal rozwijają się w długim okresie pomimo zmniejszenia napięcia mięśnio­wego wywołanego przez BTX-A. W późniejszym bada­niu¹⁷² dwie grupy dzieci z CP otrzymały codzienny program rozciągania, a dzieci z grupy BTX-A dodatkowo otrzy­mały dwa zastrzyki w mięsień brzuchaty łydki w odstępie 6 miesięcy. Po rocznej fazie leczenia w badaniu, dalsze leczenie każdego dziecka zostało pragmatycznie i indy­widualnie zaprojektowane (w tym dodatkowe wstrzyknię­cia BTX-A do mięśni dzieci w obu grupach). Stwierdzono, że napięcie mięśni zginaczy podeszwowych w grupie BTX-A uległo znacznemu zmniejszeniu po 3,5 roku, pod­czas gdy napięcie mięśni kostki i kolana w grupie kon­trolnej pozostało niezmienione.

 Zakres ruchu w stawie kolanowym był znacząco zwiększony po 1 roku w grupie BTX-A, ale zmniejszony w stawie kolanowym i skokowym w grupie kontrolnej po 3,5 roku. Nie stwierdzono różnic między grupami w zakresie analizy chodu, GMFM-66 lub PEDI. Autorzy doszli do wniosku, że wczesne leczenie BTX-A w ciągu 1 roku u małych dzieci z CP zmniejsza napię­cie mięśniowe i zatrzymuje postęp przykurczów w porów­naniu z grupą kontrolną. Jednak długoterminowy efekt funkcjonalny jest mniej jasny.

Warto zauważyć, że wpływ seryjnych domięśniowych wstrzyknięć BTX-A w kończyny dolne na jakość chodu dzieci z obustronnym SCP, które na początku nie otrzymywały BTX-A, oceniano za pomocą Edinburgh Visual Gait Score; wyniki wykazały, że poprawa jakości chodu po pierwszym wstrzyknięciu została utrzy­mana po drugim i trzecim cyklu wstrzyknięć176. Podobnie, w innym badaniu podłużnym¹⁷⁷ testującym skuteczność wielokrotnej terapii BTX-A u pacjentów z SCP przez mak­symalnie osiem sesji iniekcji, stwierdzono, że zysk z lecze­nia był najwyższy do 3 miesięcy po wstrzyknięciu, a liczba wstrzyknięć nie miała wpływu na skuteczność. W związku z tym skuteczność powtarzanych wstrzyknięć BTX-A, które powinny skutkować poprawą funkcjonalną poprzez wpływ na mechanikę mięśni, powinna zostać ponownie dokładnie rozważona. Dlatego też diagnostyka i moni­torowanie parametrów poziomu mięśni, w przypadku których zmiany funkcjonalne u pacjentów mogły mieć fundamentalne znaczenie, są bardzo potrzebne. 

Wczesne leczenie BTX-A w ciągu 1 roku u małych dzieci z CP zmniejsza napięcie mięśniowe i zatrzymuje postęp przykurczów. 

4.2. Pasywne właściwości mięśni

Wstrzyknięcie toksyny wpływa na bierne odruchy rozcią­gania i powoduje zmianę aktywnych i biernych właściwości biomechanicznych mięśni. Wpływ BTX-A na bierne wła­ściwości wstrzykniętych mięśni został oceniony w różnych badaniach. Przegląd tych badań zawiera oryginalna publi­kacja Autorów. W tej polskiej adaptacji artykułu pominięto ten fragment. 

5. Najnowsze odkrycia dotyczące wpływu BTX-A 

W tym punkcie artykuł oryginalny zawiera przegląd badań na zwierzętach. W polskiej adaptacji artykułu oryginal­nego pominięto ten fragment. 

6. Wnioski i przyszłość stosowania BTX-A w CP 

U pacjentów z SCP głównym celem leczenia BTX-A jest poprawa funkcji stawów poprzez zmniejszenie hipertonii mięśniowej związanej ze spastycznością. Istnieją liczne badania wykazujące, że prawidłowo prowadzona tera­pia BTX-A prowadzi do skutecznej poprawy przy ogra­niczonych skutkach ubocznych. Kluczowe znaczenie ma jednak zarządzanie zmianami właściwości mechanicz­nych mięśni (np. siły i sztywności) w wyniku ekspozycji na BTX-A w trakcie leczenia. Należy dokładnie rozważyć sprzeczne efekty, które pogarszają stan mięśni już podda­nych zmianom wynikającym z SCP (Tabela 1). Jednak wiele badań koncentruje się na określonych parametrach (tj. uzyskanych poprzez zbadanie aktywnych i/lub pasywnych cech mięśni lub skupienie się wyłącznie na morfologii, a n i e funkcji), a zatem brakuje rozstrzygających dowo­dów na bezpośrednie powiązanie całościowych efektów leczenia na poziomie mięśni i mechanicznego działania zaangażowanych stawów. Sprzeczne wyniki w literaturze wskazują na ten problem. Ogólna poprawa wzorca chodu pacjentów jest jednym z głównych wyzwań w praktyce klinicznej, co wymaga uwzględnienia wielu cech jedno­cześnie, ponieważ BTXA powoduje zmiany parametrów kinetycznych i kinematycznych w stawach nie tylko po dystalnej, ale także po proksymalnej stronie wstrzyknię­tego mięśnia. 

Tabela 1. Sprzeczne efekty interwencji BTX-A na mięśnie szkieletowe.

W przypadku odpowiednich grup pacjentów BTX-A zmniejsza rozwój trwałych przykurczów i zwią­zanych z nimi pogorszeń strukturalnych; dlatego może odroczyć potrzebę interwencji chirurgicznych. Jednak ostatnie wyniki badań na mięśniach zwierząt są sprzeczne z doświadczeniami klinicznymi. Konsekwentnie wykazy­wanym przeciwwskazaniem jest to, że BTX-A nie posze­rza zakresu długości siły wywieranej przez mięśnie i nie zmniejsza biernej sztywności mięśni, mimo że ma dużą skuteczność w zmniejszaniu napięcia mięśniowego w wa­runkach dynamicznych. 

Kontynuując czerpanie korzyści z przewidywanych efektów interwencji BTX-A, ważne jest, aby w jakiś spo­sób zminimalizować lub nawet wyeliminować jej nieko­rzystne skutki, które prawdopodobnie wynikają ze zmian strukturalnych, takich jak podwyższona ilość kolagenu w mięśniach narażonych na BTX-A w porównaniu z mię­śniami kontrolnymi. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, w jaki sposób niekorzystny wpływ na mechanikę mięśni i struktury tkanki łącznej spowodowany podawa­niem BTXA, który został wcześniej ujawniony w badaniach na zwierzętach, zmienia się bezpośrednio u ludzi wybiór­czo, a także gdy jednocześnie stosowane są określone terapie skojarzone. Zbadanie takich zmian wywołanych przez BTX-A umożliwi dokładniejsze planowanie tera­pii uzupełniających (np. ćwiczeń, stymulacji elektrycznej, ortez, seryjnych gipsów, tapingu itp.)235-238 stosowanych w leczeniu spastyczności w CP. Wymaga to bardziej szcze­gółowych badań na ludziach, które jednocześnie bada­łyby zmiany mięśniowe z funkcją stawów, a ostatecznie zapewniłyby możliwy rozwój farmakologiczny terapii BTX-A w oparciu o nowo uzyskane wyniki. 

Bibliografia 
Bibliografię zawierającą 238 pozycji można znaleźć w artykule źródłowym pod adresem https://www.mdpi. com/2072-6651/14/11/772 
Żródło: Toxins 2022, 14(11), 772 
(C) 2022 by The Authors 
Adaptacja: Wiesław Marciniak 
Na podstawie licencji CC BY 
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)