TENS w leczeniu suchości jamy ustnej po radioterapii

Wprowadzenie

Nowotwory głowy i szyi (HNC – head and neck cancer) rozpoznaje się co roku u 12 000 osób w Wielkiej Brytanii i u ponad 500 000 osób na świecie¹. Ogólna zachorowalność rośnie, a charakterystyka demograficzna pacjentów zmienia się w taki sposób, że obecnie są oni młodsi w momencie rozpoznania i mają większe szanse przeżycia. Jedną z podstawowych metod leczenia HNC pozostaje radioterapia². Natomiast do długoterminowych powikłań radioterapii należy suchość jamy ustnej, czyli kserostomia³. Ogólnie przyjmuje się, że dawka radioterapii wymagana do wyleczenia HNC (55-70Gy) uszkadza komórki produkujące ślinę⁴.

Istnieje szereg czynników, które należy wziąć pod uwagę, rozważając wpływ promieniowania na funkcję śliny. Obejmują one całkowitą dawkę promieniowania, fakt, czy naświetlania były jednostronne, czy obustronne, oraz rozmiar górnego układu oddechowo-pokarmowego, który znalazł się w polu naświetlań⁵. Zaawansowane techniki dostosowanej radioterapii, takie jak radioterapia z modulacją intensywności wiązki (IMRT – intensity modulated radiation therapy) czy wolumetryczna modulowana terapia łukowa (VMAT – volumetric modulated arc radiotherapy) mogą pomóc w oszczędzaniu kluczowych struktur, jak np. ślinianki większe⁶.

Innym ważnym czynnikiem jest indywidualna reakcja pacjenta na radioterapię. Suchość jamy ustnej wymieniania jest jako jeden z najbardziej dolegliwych objawów długoterminowych doświadczanych przez pacjentów po wyleczeniu nowotworu głowy lub szyi (HNC). Choć metoda IMRT ma większą zdolność do zachowywania funkcji śliny poprzez ograniczanie naświetlania ślinianek większych, problem nadal pozostaje istotny^5,7,8.

W badaniu prospektywnym nad poleczeniowymi objawami u 107 pacjentów z HNC w okresie 12 miesięcy suchość jamy ustnej oceniona została jako objaw o najwyższej priorytetowości 3, 6 i 12 miesięcy po chemioradioterapii. W badaniu z katamnezą obejmującym 61 pacjentów z fazy III badania PARSPORT, gdzie wykorzystywano IMRT w celu oszczędzenia ślinianek, suchość jamy ustnej nadal była wymieniana jako najważniejszy problem we wszystkich punktach czasowych9.

Celem niniejszego artykułu jest dokonanie przeglądu danych naukowych z wcześniejszych badań na temat skuteczności elektrycznej stymulacji w zwiększaniu wytwarzania śliny u pacjentów z niedoborem śliny powstałym w wyniku radioterapii i/lub chemioterapii podczas leczenia nowotworu głowy lub szyi.

Głównym wynikiem przeglądu jest identyfikacja wpływu elektrycznej stymulacji na wytwarzanie śliny u osób po HNC. Wynikiem drugorzędnym jest określenie ustandaryzowanego protokołu klinicznego i parametrów elektrycznej stymulacji w celu poprawienia przepływu śliny u pacjentów po HNC.

Metody

Kryteria włączające to uczestnicy badania w wieku co najmniej 18 lat, którzy przeszli radioterapię lub chemioterapię oraz zastosowane leczenie w postaci TENS (transcutaneous electrical nerve stimulation – przezskórna elektrostymulacja nerwów) i wynik badania mający związek z wytwarzaniem śliny. Pod uwagę brano badania opublikowane w języku angielskim.

Wyniki

Zidentyfikowano i poddano przeglądowi 5 prac. Spośród nich trzy to randomizowane badania kontrolowane, a dwa to badania interwencyjne. Badania te pochodziły z Kanady, USA, Indii i Brazylii. Zastosowano w nich dwa podejścia do stymulacji wydzielania śliny. W dwóch badaniach zastosowano podejście ALTENS (Acupuncture- -Like Transcutaneous Nerve Stimulation – przezskórna stymulacja nerwów oparta o akupunkturę), podczas gdy w trzech pozostałych zastosowano konwencjonalną metodę TENS. Podsumowanie wyników wszystkich tych badań zawierają tabela 1 i tabela 2.

ALTENS to metoda oparta na medycynie chińskiej, w której zamiast elektrod igłowych stosuje się elektrody powierzchniowe umieszczone na punktach akupunkturowych. Technika ta charakteryzuje się użyciem silniejszej i mniej habituacyjnej stymulacji o niższej częstotliwości niż w konwencjonalnej metodzie TENS. W badaniach tych użyto niepolaryzującego dwufazowego zrównoważonego impulsu kwadratowego o czasie trwania 250 ms dostarczanego ciągami o współczynniku powtórzeń równym 4 Hz. Do tego typu stymulacji użyto urządzenia o nazwie Codetron, które według autorów22,24 daje porównywalne lub lepsze efekty niż elektroakupunktura. metodę TENS użyto następujących parametrów: częstotliwość 50 Hz, impuls kwadratowy szerokości 250 μs; w jednym badaniu zastosowano impuls prądu zmiennego o częstotliwości 500 Hz dostarczany z powtórzeniami o częstotliwości 0,5-2 Hz. We wszystkich trzech badaniach użyto komercyjnych urządzeń TENS. Natężenie prądu podczas stymulacji dostosowywano do komfortu pacjentów, jedynie Paim i wsp.26 odnotowali, że natężenie prądu tolerowane przez pacjentów podczas interwencji wynosiło 38,8 ± 7,5 mA. W badaniach o podejściu TENS elektrody umieszczano nad śliniankami, w dwóch z nich obustronnie nad śliniankami przyusznymi (ryc. 1B), a w jednym badaniu jedną elektrodę umieszczano także nad ślinianką podżuchwową (ryc. 1C). Przy podejściu ALTENS najlepszą pozycją elektrod było umieszczenie ich nad punktami Sp6, St36 i Ll4 (ryc. 1A), jak ustalono w jednym z badań24, w którym stwierdzono, że w grupie A zaszła największa poprawa w wytwarzaniu śliny. Wykazano, że TENS zwiększa przepływ śliny u pacjentów po radioterapii i/lub chemioterapii przeprowadzanej z powodu nowotworu głowy lub szyi.

Jeśli chodzi o protokoły badań, stwierdzono różnice między badaniami. Wong i wsp.22,24 w swoich pracach prowadzili terapię ALTENS przez 24 sesji po 20 minut (dwie sesje w tygodniu w ciągu 12 tygodni). Vijayan i wsp.23 oraz Lakshman i wsp.25 korzystali z prostszych protokołów o sesjach trwających odpowiednio 5 min. i 10 min. Natomiast Paim i wsp.26 przeprowadzali po 8 sesji trwających po 20 min. dwa razy w tygodniu przez 4 tygodnie. We wszystkich badaniach proszono pacjentów o powstrzymanie się od żucia gumy, palenia tytoniu i unikania zabiegów higienicznych jamy ustnej co najmniej przez godzinę przed wizytą. Zaobserwowano dużą różnorodność, jeśli chodzi o czas trwania stymulacji i długość leczenia. Najbardziej intensywny protokół polegał na codziennym stosowaniu stymulacji przez okres do 6 miesięcy po radioterapii. Żadne z badań nie informowało o długoterminowych wynikach leczenia.

W badaniach stosowano różne miary wyniku, które opisane są w tabeli 2. W trzech badaniach użyto zarówno subiektywnych, jak i obiektywnych danych zgłaszanych przez pacjentów, natomiast w dwóch stosowano jedynie obiektywne pomiary wytwarzania śliny. W czterech z pięciu badań użyto metody pomiaru przepływu śliny do sprawdzenia jej wytwarzania. Metoda ta mierzy ilość śliny zbierającej się na dnie jamy ustnej podczas określonego czasu, którą pacjent wypluwa do wcześniej zważonej probówki. W jednym badaniu26 zastosowano metodę sialometrii z wykorzystaniem zestawu Halitus® to mierzenia wytwarzanej śliny. Uczestników poinstruowano, by żuli silikonową substancję zwiększającą szybkość przepływu śliny przez 5 minut, a następnie wypluli całą ślinę do probówki. We wszystkich badaniach wyliczono przepływ śliny na minutę.

Ogólnie rzecz biorąc, wszystkie badania informowały o zwiększonym wytwarzaniu śliny. Vijayan i wsp.21 donosili, że wytwarzanie śliny podwoiło się po terapii TENS. Informowali oni o zwiększeniu wytwarzania śliny z poziomu 0,056 ml/min. przed stymulacją do poziomu 0,12 ml/min. po stymulacji. Wong i wsp.22 porównali TENS opartą na akupunkturze z pilokarpiną i stwierdzili, że obie metody poprawiają wytarzanie śliny, z tym że polikarpina jest gorszym środkiem leczniczym ze względu na znaczącą toksyczność. Paim i wsp.26 donosili, że konwencjonalna TENS zwiększyła przepływ śliny postrzegany przez pacjenta o 96%, co sprawdzono przy pomocy sialometrii, gdzie zaobserwowano zysk (mediana) na poziomie 260% po ośmiu tygodniach. Lakshman i wsp.25 donosili, że codzienne stosowanie TENS podczas całej radioterapii zwiększyło przepływ śliny o 93% w tygodniu zero (z 0,84 ml/min. do 1,62 ml/min.) i o 146% w tygodniu trzecim (z 0,56 ml/min. do 1,38 ml/min.). Żadne z badań nie podawało informacji o niekorzystnych efektach ubocznych stymulacji.

Omówienie

Suchość jamy ustnej powodowana jest przez cały szereg przyczyn, od chorób autoimmunologicznych jak zespół Sjogrena przez cukrzycę po radioterapię w leczeniu nowotworów głowy i szyi. U pacjentów z suchością ust po radioterapii sugeruje się stosowanie szeregu środków farmakologicznych i niefarmakologicznych.

Ślinę wytwarzają większe i mniejsze gruczoły ślinowe (ślinianki). Szacuje się, że do 90% śliny wytwarzane jest przez ślinianki większe. Niestymulowane wytwarzanie śliny pochodzi głównie ze ślinianek podżuchwowych, które odpowiadają za ok. 60% produkcji śliny. Pozostałe 20-25% pochodzi ze ślinianek przyusznych, 7-8% ze ślinianek podjęzykowych, a reszta ze ślinianek mniejszych. Inaczej wygląda sytuacja ze stymulowanym wytwarzaniem śliny, które pochodzi głównie ze ślinianek przyusznych (60%), podżuchwowych, a reszta ze ślinianek podjęzykowych i mniejszych18-20. Proces ten jest kontrolowany przez autonomiczny układ nerwowy. Ślina wytwarzana jest w tempie 0,3-0,7 ml/min. bez stymulacji, a stymulacja zwiększa tę ilość do 1,5-2 ml/min. Niedobór śliny określa się jako spoczynkowy przepływ śliny mniejszy niż 0,1 ml na minutę lub mniejszy niż 0,5-0,7 ml na minutę przy stymulacji ślinianek.

Kilka przeglądów rozważało korzyści środków farmakologicznych, ale do dziś brak jest dowodów wysokiej jakości, by środki miejscowe poprawiały suchość ust21. W najnowszym przeglądzie Cochrane z 2017 r. przyglądającym się interwencjom farmakologicznym mającym zapobiegać suchości ust po radioterapii sformułowano wniosek, że istnieją pewne dowody niskiej jakości sugerujące, że amifostyna krótkoterminowo zapobiega odczuciu suchości ust22. Autorzy przeglądu stwierdzili jednak, że mniej jasne jest, czy efekt ten utrzymuje się 12 miesięcy po radioterapii. Zauważyli także, że korzyści stosowania amifostyny należy rozważać razem z jej wysokim kosztem i efektami ubocznymi oraz że brak jest wystarczających dowodów na korzystny wpływ jakiejkolwiek innej interwencji. Mercandante i wsp. doszli do wniosku, że terapią pierwszego wyboru dla pacjentów z kserostomią wywołaną radioterapią i niedoborem śliny powinna być pilokarpina i cewimelina23. TENS jest metodą lepszą od pilokarpiny, ponieważ efekty stymulacji utrzymują się dłużej, nie jest ona toksyczna i istnieje mniej przeciwwskazań do jej stosowania13,17. Przez wiele lat nie sugerowano żadnych rozwiązań niefarmakologicznych, takich jak TENS. TENS stanowi metodę nieinwazyjną, podczas której impulsy prądu elektrycznego przenoszone są przez powierzchnię nienaruszonej skóry w celu aktywacji leżących pod nią nerwów. Po publikacji pracy Melzacka i Walla „Pain Mechanisms: A New Theory” metoda TENS zyskała na popularności jako niefarmakologiczny sposób leczenia bólu24. Do selektywnej aktywacji populacji włókien nerwowych w celu uruchomienia mechanizmów prowadzących do ulgi w bólu stosowane są różne techniki TENS. Przeważnie dzieli się je na trzy różne kategorie (tabela 3) w oparciu o ładunek dostarczany z każdym impulsem (natężenie) prądu oraz częstotliwość impulsów stosowaną dla uśmierzenia bólu25-27. W przeglądzie Cochrane opublikowanym w 2013 r. sformułowano wniosek, że brak jest dostatecznych dowodów na ustalenie wpływu elektrostymulacji na objawy suchości jamy ustnej28. Natomiast dane ujęte w badaniu tylko w małej części odnosiły się do suchości ust wywołanej radioterapią.

Sugeruje się, że TENS stanowi metodę leczenia suchości jamy ustnej o rozmaitych innych etiologiach, w tym z powodu cukrzycy i zespołu Sjorgena29,30. Suchość jamy ustnej po radioterapii stosowanej w leczeniu nowotworu głowy lub szyi pozostaje znaczącym problemem dla pacjentów, i to pomimo zmiany techniki radioterapii w celu zminimalizowania naświetlań ślinianek większych3,31. Badanie SALRISE (elektrostymulacja ślinianek w leczeniu suchości ust u pacjentów z zespołem Sjogrena: wieloośrodkowe randomizowane podwójnie zaślepione badanie kontrolowane przy pomocy terapii pozorowanej) sprawdza stymulację TENS w leczeniu zespołu Sjogrena32. Większość badań zaprezentowanych w niniejszym przeglądzie sugeruje, że stymulacja ślinianek przynosi korzyść odnośnie do wytwarzania śliny. Jednakże należy jeszcze określić pewne parametry leczenia, na przykład: które ślinianki powinny być stymulowane; typ stosowanej techniki TENS; częstotliwość i natężenie prądu; typ, rozmiar i rozmieszczenie elektrod oraz częstotliwość i czas trwania sesji zapewniających poprawę kliniczną. Jeśli chodzi o rozmieszczenie elektrod, na umieszczenie zewnętrzne wpływać mogą uszkodzenia skóry spowodowane naświetlaniami, natomiast umieszczanie elektrod w jamie ustnej u pacjentów leczonych radioterapią jest problematyczne ze względu na miejscowe efekty uboczne naświetlań.

Ponadto we wszystkich badaniach stosowano różne punkty końcowe oceny wyników. Używano zarówno subiektywnych, jak i obiektywnych miar wyniku. Stymulacja elektryczna ślinianek przyusznych może być wykonywana miejscowo metodą konwencjonalną lub poprzez stymulację opartą na akupunkturze (stymulacja na odległość). Ta druga metoda, hamująca układ współczulny i stymulująca układ przywspółczulny, okazała się wywierać mniejszy wpływ na wytwarzanie śliny niż metoda konwencjonalna13,15. Konwencjonalna TENS w zamierzeniu ma stymulować większy segment skóry, podczas gdy metoda oparta na akupunkturze ma stymulować nerw, a nie sam gruczoł.

Innym niejasnym parametrem, którego nie testowano w tych badaniach, jest częstotliwość i czas trwania sesji konwencjonalnej TENS. W każdym z trzech badań z zastosowaniem metody konwencjonalnej okres stosowania TENS miał inną długość. Żadne z badań nie donosiło o zdarzeniach niepożądanych takich jak ból, dyskomfort czy reakcje skórne na elektrody powierzchniowe.

Ograniczenia niniejszego badania

Ograniczeniem tego przeglądu systematycznego jest zawężenie go do artykułów opublikowanych w języku angielskim. Nie uwzględniono żadnych innych patologii związanych ze zmniejszonym wytwarzaniem śliny. Należy przeprowadzić dalsze badania prospektywne o większej liczbie przypadków. Z powodu różnic między zastosowanymi protokołami (czas trwania terapii i typ elektrycznej stymulacji) trudno było wyciągnąć wnioski odnośnie do ustalenia, jaka strategia używania elektrostymulacji w celu zwiększenia wytarzania śliny jest najlepsza. Ze względu na pozytywne ustalenia we wszystkich badaniach jako ewentualne ograniczenie należy uwzględnić złudzenie publikacyjne.

Wnioski

Wykazano, że TENS zwiększa przepływ śliny u pacjentów po radioterapii i/lub chemioterapii przeprowadzanej z powodu nowotworu głowy lub szyi. Jednakże, jak wspomniano w omówieniu, nie jest jasne, jaki typ techniki TENS ani jakie parametry są optymalne i najkorzystniejsze w takim zastosowaniu. Należy przeprowadzić długoterminowe badania w celu określenia klinicznych i technicznych standardów elektrostymulacji wytwarzania śliny. Modele głowy i szyi rezonansu magnetycznego 3D w połączeniu z modelami aksonowymi, takimi jak aksonowy model MRG28, który reprezentuje nerw uszno- -skroniowy, dają nam lepsze zrozumienie, jaki typ parametrów elektrycznych jest niezbędny do aktywowania tego nerwu i, dzięki temu, zwiększenia wytwarzania śliny. We wszystkich badaniach objętych przeglądem stosowano konwencjonalne komercyjne elektrody TENS do przeprowadzenia stymulacji, ale zdaniem autorów niezbędne jest przeprowadzenie oceny projektów elektrod odnośnie do ich geometrii i użytych materiałów.

Źródło: Annals of Medicine and Surgery. 2021; 63: 102146 ©2021 Published by Elsevier Ltd on behalf of IJS Publishing Group Ltd. Adaptacja: Katarzyna Bogiel Na podstawie licencji CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)