Terapia manualna rzeczywista kontra pozorowana jako dodatek do ćwiczeń terapeutycznych w leczeniu niespecyficznego bólu barku. Randomizowane badanie kliniczne

Susana Nuñez-Nagy, Samuel Fernández-Carnero, Dulce Galindo-Paz, Fermin Naranjo-Cinto, Adriana-Imelda Cerón-Cordero, Claudia Figueroa-Padilla

Terapie i remedia

9 stycznia 2024

Artykuł na: 23-28 minut

1276

Tagi: zespoły bólowe mięśni

Celem badania jest wykazanie, że połączenie terapii manualnej z ćwiczeniami fizycznymi daje lepsze efekty terapeutyczne niż pozorowana terapia manualna dodana do tego samego zestawu ćwiczeń u pacjentów z niespecyficznym bólem barku. Do badania zrekrutowano 45 osób, które następnie losowo przydzielono do jednej z trzech grup: (1) z rzeczywistą terapią manualną skierowaną na bark i odcinek piersiowy kręgosłupa, (2) z rzeczywistą terapią manualną skierowaną na bark i pozorowaną terapią manualną skierowaną na odcinek piersiowy kręgosłupa i (3) z pozorowaną terapią manualną skierowaną na bark i odcinek piersiowy kręgosłupa.

Wprowadzenie

Niespecyficzny ból barku (Non-specific shoulder pain -NSSP) jest najczęściej doświadczaną dolegliwością w obrębie stawu barkowego¹. Pierwszym wyborem leczenia NSSP jest fizjoterapia², natomiast najlepszym postępowaniem terapeutycznym są ćwiczenia lecznicze. Inne metody leczenia, takie jak taping³, elektroterapia⁴ i terapia manualna⁵ mogą być również zastosowane w tym przypadku.

W dotychczas opublikowanych krótkoterminowych badaniach kontrolowanych wykazano, że terapia manualna przynosi korzyści w leczeniu różnych schorzeń układu mięśniowo-szkieletowego⁶. Niektóre badania oceniały również efekty terapii manualnej w NSSP i dotyczyły one głównie manipulacji odcinka piersiowego kręgosłupa, mobilizacji obręczy barkowej i odcinka szyjnego kręgosłupa oraz terapii tkanek miękkich⁹. Natomiast większość z tych badań oceniała efekty jedynie w momencie zakończenia leczenia^10-12, co utrudnia poznanie ewentualnych korzyści z zastosowania tych terapii w dłuższym okresie czasu⁹. W ostatnim czasie zaprojektowało również pozorowane procedury terapii manualnej w celu porównania ich z prawdziwymi technikami terapii manualnej, co miało na celu kontrolę czynników zakłócających¹³.

Hipoteza niniejszego badania zakłada, że dodanie terapii manualnej do programu ćwiczeń terapeutycznych przyniesie większe korzyści terapeutyczne w porównaniu z tym samym programem ćwiczeń połączonych z pozorowanymi zabiegami terapii manualnej w postępowaniu z pacjentami z NSSP.

Materiały i metody

Kryteria kwalifikowalności

Kryteria włączenia do badania były następujące: wiek pomiędzy 18 a 60 lat, jednostronny ból barku pochodzenia nieurazowego trwający dłużej niż 3 miesiące, ból wywołany aktywnymi ruchami barku, ból i osłabienie wywołane ręcznymi testami siły mięśniowej podczas odwodzenia i/lub rotacji zewnętrznej oraz minimalny lub brak bólu spoczynkowego (mniej niż 3 punkty w numerycznej skali oceny bólu).

Z kolei kryteriami wykluczenia były: inne dolegliwości barku niż NSSP, choroby ogólnoustrojowe, objawy ze strony układu nerwowego, ból szyi, radikulopatia lub leczenie z powodu bólu barku w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Pomiary
Wszystkie analizowane parametry były mierzone na początku i na końcu procesu leczenia, jak również po 4 i 12 tygodniach od zakończenia terapii. Wszystkie pomiary zostały wykonane przez fizjoterapeutę z ponad pięcioletnim doświadczeniem, który nie był świadomy przydziału uczestnika do konkretnej grupy badawczej.

Intensywność bólu
Natężenie bólu mierzono za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS), gdzie 0 oznaczało brak bólu, a 10 najgorszy ból, jaki można sobie wyobrazić.

Wskaźnik bólu i niepełnosprawności barku
Stopień niepełnosprawności barku mierzono za pomocą kwestionariusza oceniającego wskaźnik bólu i niepełnosprawności barku SPADI (Shoulder Pain and Disability Index -SPADI)¹⁷. Punktacja SPADI wynosiła od 0 (brak niepełnosprawności) do 130 (maksymalny stopień niepełnosprawności). Ostateczny wynik kwestionariusza podawano w procentach w stosunku do maksymalnie możliwej liczby punktów do uzyskania.

Zakres ruchu

Zakres ruchu ramion był mierzony podczas wykonania zgięcia, wyprostu, odwodzenia oraz rotacji wewnętrznej i zewnętrznej. Pomiaru dokonano za pomocą dwuramiennego goniometru. Dla każdego ruchu rejestrowano maksymalny bezbolesny aktywny zakres ruchu. Dla każdego ruchu wykonano trzy pomiary, a do analizy statystycznej wykorzystano średnią. Pomiaru zgięcia i odwodzenia ramion dokonywano u osoby znajdującej się w pozycji stojącej. Pomiaru wyprostu ramienia dokonywano u osoby leżącej twarzą w dół, z łokciem zgiętym pod kątem 90 stopni. Pomiaru rotacji wewnętrznej ramienia dokonywano również u osoby leżącej twarzą w dół, z ramieniem odwiedzionym do kąta 90 stopni oraz zgiętym w łokciu pod kątem 90 stopni. Rotację zewnętrzną ramienia mierzono u osoby znajdującej się w pozycji leżącej twarzą w górę, z ramieniem odwiedzionym do kąta 90 stopni oraz zgiętym w łokciu pod kątem 90 stopni¹⁸.

Interwencje
Wszystkie grupy badane miały zaplanowane dwie sesje terapeutyczne tygodniowo przez okres pięciu tygodni. Zarówno badacz, jak i uczestnicy nie wiedzieli o szczegółach przydziału. Wszystkie 3 grupy otrzymały program ćwiczeń terapeutycznych. Dodatkowo jedna grupa była leczona pozorowaną terapią manualną skierowaną na bark i odcinek piersiowy kręgosłupa, kolejna grupa była leczona rzeczywistą terapią manualną skierowaną na bark i pozorowaną terapią manualną skierowaną na odcinek piersiowy kręgosłupa, natomiast ostatnia grupa była leczona rzeczywistą terapią manualną skierowaną na bark i odcinek piersiowy kręgosłupa. Zabiegi były wykonywane przez trzech fizjoterapeutów z ponad pięcioletnim doświadczeniem w zakresie terapii manualnej.

Ćwiczenia terapeutyczne
Program ćwiczeń terapeutycznych składał się z ćwiczeń izometrycznych z progresywnym obciążeniem19. Ćwiczenia izometryczne były wykonywane samodzielnie przez pacjenta w pozycji siedzącej i dotyczyły zgięcia, odwodzenia, rotacji wewnętrznej i rotacji zewnętrznej ramienia. Wykonywano łącznie 3 powtórzenia każdego ćwiczenia, z 20 s skurczem w każdym powtórzeniu i 10 s okresem odpoczynku pomiędzy nimi. Pacjent został poinstruowany, aby wykonywać ćwiczenia codziennie i zwiększać obciążenie w zależności od tolerancji na ćwiczenia.

Rzeczywista terapia manualna
W celu wykonania mobilizacji stawu ramiennego, pacjent kładł się twarzą do góry i ramionami wzdłuż ciała odwiedzionymi do kąta 90 stopni oraz zgiętymi w łokciu pod kątem 90 stopni. Fizjoterapeuta układał jedną rękę na dystalnej części ramienia, a drugą na proksymalnej części przedramienia. Terapeuta używał rytmicznych trakcji skierowanych na głowę kości ramiennej jednocześnie wywołując ruch zgięcia-wyprostu łokcia. Kiedy trakcja była stosowana, łokieć zginał się, a kiedy trakcja była zwalniana, łokieć prostował się. Technika ta jest rodzajem techniki mobilizacji ślizgowej. Wykonano łącznie 3 serie po 15 powtórzeń przy częstotliwości 2 Hz.
Przy technice mobilizacji odcinka piersiowego kręgosłupa pacjent kładł się twarzą w dół z obiema rękami ustawionymi wzdłuż ciała. Fizjoterapeuta umieszczał oba kciuki powyżej ipsilateralnego drugiego żebra w okolicy stawu żebrowo-poprzecznego. Terapeuta wykonywał rytmiczną mobilizację od tyłu do przodu przez 3 min z częstotliwością 2 Hz.

Pozorowana terapia manualna

Pozorowana terapia manualna była prowadzona w tej samej pozycji co rzeczywista terapia manualna. Fizjoterapeuta układał ręce w taki sam sposób jak podczas rzeczywistej terapii manualnej, nie wywołując żadnego rodzaju ruchu, ale utrzymywał kontakt swoich dłoni ze skórą pacjenta przez 3 min. Leczenie w ramach grup badawczych było takie samo, jednak brano pod uwagę ból uczestników, przeprowadzając leczenie bez bólu. W żadnej z grup terapeutycznych nie odnotowano działań niepożądanych.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 45 uczestników (bez rezygnacji z udziału w badaniu), z 15 uczestnikami w każdej grupie. Średnia wieku grupy z pozorowaną terapią manualną to 30,93 lat (SD: 10,87), grupy z pozorowaną terapią skierowaną na odcinek piersiowy kręgosłupa -36 lat (SD: 15,70), a grupy z rzeczywistą terapią manualną -35,73 lat (SD: 13,66).

Ból i niepełnosprawność barku
Analiza statystyczna wyników wykazała istotne zmniejszenie natężenia bólu i niepełnosprawności barku w czasie. Nie odnotowano istotnych różnic między grupami czy różnic między grupami w czasie w przypadku odczuwania bólu i niepełnosprawności ramienia. Porównania post hoc przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Różnice w bólu i niepełnosprawności w stosunku do wartości początkowych.Istotne statystycznie (p < 0,05); ‡ istotne statystycznie (p < 0,01). MT: terapia manualna; SD: odchylenie standardowe; VAS: wizualna skala analogowa; SPADI: wskaźnik bólu i niepełnosprawności barku; CI: przedział ufności.

Zakres ruchu
Analiza statystyczna wykazała istotną poprawę w zakresie ruchu w zgięciu, rozciągnięciu, odwodzeniu, rotacji wewnętrznej i rotacji zewnętrznej w czasie. Nie odnotowano istotnych różnic między grupami czy różnic między grupami w czasie w przypadku analizowanych zakresów ruchu, jak widać w tabeli 2.

Tabela 2. Różnice zakresu ruchu w stosunku do wartości początkowej. † Istotne statystycznie (p < 0,05); ‡ Istotne statystycznie (p < 0,01). MT: terapia manualna; SD: odchylenie standardowe; I: wewnętrzne; E: zewnętrzne; CI: przedział ufności.

Dyskusja

W niniejszym badaniu stwierdzono istotną różnicę w zmniejszeniu natężenia bólu po 4 tygodniowym i 12 tygodniowym okresie obserwacji licząc od zakończenia badania w porównaniu do wartości początkowych. Niepełnosprawność barku mierzona za pomocą SPADI również uległa istotnej poprawie we wszystkich punktach czasowych w porównaniu do wartości początkowych. Nie stwierdzono różnic między grupami.

Natomiast brak spadku natężenia bólu zaraz po zakończeniu leczenia nie pokrywa się z dotychczas opublikowanymi wynikami¹⁰. Jednak większość z tych badań miała na celu ocenę natężenia bólu w spoczynku lub podczas ruchu i/lub testów ortopedycznych, podczas gdy w obecnym badaniu natężenie bólu było mierzone jako średnie natężenie w ciągu tygodnia, co może tłumaczyć występowanie tych rozbieżności. Ponadto różnice stwierdzone w poprzednich badaniach były zbliżone do minimalnej wykrywalnej zmiany (minimum detectable change -MDC) wynoszącej 1,1 punktu²¹. Dodatkowo poprzednie badania koncentrowały się głównie na technikach manipulacji odcinka piersiowego kręgosłupa^9,10, natomiast techniki stosowane w obecnym badaniu nie były wcześniej stosowane w randomizowanych badaniach kontrolowanych, co również może tłumaczyć obserwowane różnice w wynikach. Poprawa natężenia bólu po 4 tygodniowej i 12 tygodniowej obserwacji licząc od zakończenia badania była powyżej MDC wynoszącego 1,1 punktu21, a spadek po 12 tygodniu był również powyżej MDC wynoszącego 2 punkty, jak wynika z innych badań^15,22.

Pomimo istotnej statystycznie poprawy w zakresie niepełnosprawności barku mierzonej wskaźnikiem SPADI zaraz po zakończeniu leczenia, poprawa ta nie przekroczyła progu MDC wynoszącego 12,217. Spadek SPADI po 4-tygodniowej obserwacji licząc od zakończenia badania był bliski MDC (średnia różnica: -11,60), a poprawa po 12-tygodniowej obserwacji ponownie licząc od zakończenia badania przekroczyła MDC (średnia różnica: -18,73). Wyniki te są zgodne z wcześniej opublikowanymi rezultatami, w których stwierdzono, że poprawa funkcji barku uzyskana dzięki ćwiczeniom była większa po 12 tygodniach od zakończenia leczenia23.

Brak różnic między grupami w obecnym badaniu potwierdza wyniki innych wcześniejszych badań^5,10, co sugeruje, że obserwowana poprawa była spowodowana tylko i wyłącznie ćwiczeniami terapeutycznymi. Jednakże w innych wcześniejszych badaniach, w których stosowano różne rodzaje technik terapii manualnej, inne niż manipulacje stawowe lub mobilizacje, stwierdzono poprawę związaną z tymi technikami9, co utrudnia wyciągnięcie jakichkolwiek wniosków na temat korzyści wynikających z dodania terapii manualnej do programu ćwiczeń terapeutycznych w zakresie natężenia bólu i niepełnosprawności.

Stwierdzono istotną statystycznie poprawę w zakresie wszystkich ruchów w dłuższym okresie czasu w porównaniu do wartości początkowych, bez różnic między grupami. Jedynie ruch wyprostu wykazał statystycznie istotną poprawę w okresie zaraz po zakończeniu leczenia w porównaniu do wartości początkowych, jednak wzrost ten nie przekroczył dolnej granicy MDC wynoszącej 6-11° podanej dla pomiarów goniometrycznych barku¹⁸. W trakcie 4-tygodniowej obserwacji poprawa była statystycznie istotna dla wszystkich zakresów ruchu w porównaniu do wartości początkowych, z wyjątkiem zgięcia. Poprawa ta była jednak bliska dolnej granicy MDC wynoszącej 6°, przy czym jedynie rotacja zewnętrzna ją przekraczała (średnia różnica: 7,53°). W 12-tygodniowej obserwacji wszystkie zakresy ruchu wykazały znaczący wzrost, a największy zaobserwowano dla zgięcia (średnia różnica: 10,47°) i odwodzenia (średnia różnica: 11,64°), które przekroczyły górną granicę MDC wynoszącą 11°18. Istnieje tylko kilka opublikowanych dotychczas badań, które oceniały bezbolesny, aktywny zakres ruchu, a większość z nich mierzyła go tylko po zakończeniu leczenia lub w krótkoterminowej obserwacji^18,24,25. Wyniki niniejszego badania sugerują, że ćwiczenia terapeutyczne mogą zwiększyć bezbolesny, aktywny zakres ruchu ramienia we wszystkich kierunkach, zwłaszcza zgięcia i odwodzenia w 12-tygodniowej obserwacji od zakończenia leczenia, ale terapia manualna nie wydaje się być czynnikiem dodanym do tych ćwiczeń u osób z NSSP.

Ograniczenia

Ze względu na brak grupy kontrolnej (nie poddawanej terapii) oraz fakt, że nie oceniono skuteczności zaślepienia uczestników badania, nie można zapewnić, że obserwowana poprawa nie wynikała z naturalnej historii NSSP lub efektu placebo.

Zastosowanie dwóch technik terapii manualnej, które nie były oceniane w żadnym wcześniejszym randomizowanym badaniu kontrolowanym, utrudniło porównanie wyników niniejszego badania z wynikami wcześniej opublikowanymi. Pomimo braku istotnych różnic między grupami przyznano, że inne techniki terapii manualnej mogą przynieść dodatkowe korzyści dla programu ćwiczeń terapeutycznych u pacjentów z NSSP.
Ze względu na cechy charakterystyczne uczestników, uzyskane wyniki należy oceniać z ostrożnością i nie przenosić na inne grupy populacyjne.

Zmienność patologii związanych z NSSP nie była brana pod uwagę przy stosowaniu kryteriów selekcji.

Wnioski

Dodanie dwóch technik terapii manualnej zastosowanych w niniejszym badaniu i dodanych do programu ćwiczeń terapeutycznych nie wydaje się przynosić dodatkowych korzyści w leczeniu osób z NSSP. Konieczne są dalsze badania w celu oceny innych rodzajów technik terapii manualnej w średnioterminowych i długoterminowych obserwacjach, aby wyjaśnić rolę terapii manualnej w leczeniu NSSP.

Źródło: Journal of Clinical Medicine, 2022, July, vol. 11, p. 4395
©2021 The Authors
Adaptacja: Dorota Kacprzak
Na podstawie licencji CCBY
(http://creativecommons.org/ licenses/by/4.0/)

Bibliografia

Michener, L.A.; McClure, P.W.; Karduna, A.R. Anatomiczne i biomechaniczne mechanizmy zespołu impingementu podakromialnego. Clin. Biomech. 2003, 18, 369-379.
Beard, D.J.; Rees, J.L.; Cook, J.A.; Rombach, I.; Cooper, C.; Merritt, N.; Shirkey, B.A.; Donovan, J.L.; Gwilym, S.; Savulescu, J.; et al. Arthroscopic subacromial decompression for subacromial shoulder pain (CSAW): A multicentre, pragmatic, parallel group, placebo-controlled, three-group, randomised surgical trial. Lancet 2018, 391, 329-338.
Saracoglu, I.; Emuk, Y.; Taspinar, F. Czy taping jako dodatek do fizjoterapii poprawia wyniki w zespole subacromial impingement? A systematic review. Physiother. Teoria Pract. 2018, 34, 251-263.
Page, M.J.; Green, S.; Mrocki, M.A.; Surace, S.J.; Deitch, J.; Mcbain, B.; Lyttle, N.; Buchbinder, R. Electrotherapy modalities for rotator cuff disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2016, 2016, CD012225.
Pieters, L.; Lewis, J.; Kuppens, K.; Jochems, J.; Bruijstens, T.; Joossens, L.; Struyf, F. An update of systematic reviews examining the effectiveness of conservative physiotherapy interventions for subacromial shoulder pain. J. Orthop. Sport Phys. Ther. 2019, 50, 1-33.
Babatunde, O.O.; Jordan, J.L.; Van Der Windt, D.A.; Hill, J.C.; Foster, N.E.; Protheroe, J. Effective treatment options for muscu-loskeletal pain in primary care: A systematic overview of current evidence. PLoS ONE 2017, 12, e0178621.
Bialosky, J.E.; Beneciuk, J.M.; Bishop, M.D.; Coronado, R.A.; Penza, C.W.; Simon, C.B.; George, S.Z. Unraveling the mechanisms of manual therapy: Modeling an approach. J. Orthop. Sports Phys. Ther. Mov. Sci. Media 2018, 48, 8-18.
Bialosky, J.E.; Bishop, M.D.; Price, D.D.; Robinson, M.E.; George, S.Z. The mechanisms of manual therapy in the treatment of musculoskeletal pain: A comprehensive model. Man. Ther. 2009, 14, 531-538.
Page, M.J.; Green, S.; Mcbain, B.; Surace, S.J.; Deitch, J.; Lyttle, N.; Mrocki, M.A.; Buchbinder, R. Manual therapy and exercise for rotator cuff disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2016, 2016, CD012224.
Bizzarri, P.; Buzzatti, L.; Cattrysse, E.; Scafoglieri, A. Thoracic manual therapy is not more effective than placebo thoracic manual therapy in patients with shoulder dysfunctions: A systematic review with meta-analysis. Musculoskelet. Sci. Pract. 2018, 33, 1–10.
Minkalis, A.L.; Vining, R.D.; Long, C.R.; Hawk, C.; de Luca, K.A. Systematic review of thrust manipulation for non-surgical shoulder conditions. Chiropr Man Therap. 2017, 25, 1.
E, L.; Pecos-Martín, D.; Domenech-García, V.; Herrero, P.; Gallego-Izquierdo, T. Effects of an anteroposterior mobilization of the glenohumeral joint in overhead athletes with chronic shoulder pain: A randomized controlled trial. Musculoskelet. Sci. Pract. 2018, 38, 91–98.
Michener, L.A.; Kardouni, J.R.; Sousa, C.O.; Ely, J.M. Validation of a sham comparator for thoracic spinal manipulation in patients with shoulder pain. Man Ther. 2015, 20, 171–175.
Schulz, K.F.; Altman, D.G.; Moher, D. CONSORT 2010 Statement: Updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ 2010, 27, 340, 698–702.
Hawker, G.A.; Mian, S.; Kendzerska, T.; French, M. Measures of adult pain: Visual Analog Scale for Pain (VAS Pain), Numeric Rating Scale for Pain (NRS Pain), McGill Pain Questionnaire (MPQ), Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), Chronic Pain Grade Scale (CPGS), Short Form-36 Bodily Pain Scale (SF-36 BPS), and Measure of Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP). Arthritis Care Res. 2011, 63 (Suppl. S11), S240–S252.
Kahl, C.; Cleland, J.A. Visual analogue scale, numeric pain rating scale and the McGill pain Questionnaire: An overview of psychometric properties. Phys. Ther. Rev. 2005, 10, 123–128.
Membrilla-Mesa, M.D.; Cuesta-Vargas, A.I.; Pozuelo-Calvo, R.; Tejero-Fernández, V.; Martín-Martín, L.; Arroyo-Morales, M. Shoulder pain and disability index: Cross cultural validation and evaluation of psychometric properties of the Spanish version. Health Qual. Life Outcomes 2015, 13, 200.
Delgado-Gil, J.A.; Prado-Robles, E.; Rodrigues-De-Souza, D.P.; Cleland, J.A.; Fernández-De-Las-Peñas, C.; Alburquerque-Sendín, F. Effects of mobilization with movement on pain and range of motion in patients with unilateral shoulder impingement syndrome: A randomized controlled trial. J. Manip. Physiol. Ther. 2015, 38, 245–252.
Dupuis, F.; Barrett, E.; Dubé, M.O.; McCreesh, K.M.; Lewis, J.S.; Roy, J.S. Cryotherapy or gradual reloading exercises in acute presentations of rotator cuff tendinopathy: A randomised controlled trial. BMJ Open Sport Exerc. Med. 2018, 4, e000477.
Field, A.P. Discovering Statistics Using IBM SPSS Statistics, 5th ed.; SAGE Publications Ltd.: London, UK, 2018; p. 1070.
Mintken, P.E.; Glynn, P.; Cleland, J.A. Psychometric properties of the shortened disabilities of the Arm, Shoulder, and Hand Questionnaire (QuickDASH) and Numeric Pain Rating Scale in patients with shoulder pain. J. Shoulder Elb. Surg. 2009, 18, 920–926.
Michener, L.A.; Snyder, A.R.; Leggin, B.G. Responsiveness of the Numeric pain rating scale in patients with shoulder pain and the effect of surgical status. J. Sport Rehabil. 2011, 20, 115–128.
Littlewood, C.; Malliaras, P.; Chance-Larsen, K. Therapeutic Exercise for rotator cuff tendinopathy: A systematic review of contextual factors and prescription parameters. Int. J. Rehabil. Res. 2015, 38, 95–106.
Lewis, J.S.; Wright, C.; Green, A. Subacromial impingement syndrome: The effect of changing posture on shoulder range of movement. J. Orthop. Sports Phys. Ther. 2005, 35, 72–87.
Thelen, M.D.; Dauber, J.A.; Stoneman, P.D. The clinical efficacy of kinesio tape for shoulder pain: A randomized, double-blinded, clinical trial. J. Orthop. Sports Phys. Ther. 2008, 38, 389–395.