Modulacja aktywności neuronalnej i regeneracja funkcji motorycznych w procesie rehabilitacji poudarowej z wykorzystaniem egzoszkieletu

Wprowadzenie

Osłabienie funkcji motorycznych kończyn górnych występuje u 77% osób z udarem w fazie ostrej i u 55-75% osób z udarem w fazie przewlekłej i znacząco wpływa na jakość ich życia (Coscia i in., 2019, Lawrence i in., 2001). Odzyskanie ruchu ręki jest istotnym elementem zachowania niezależności w życiu codziennym i dlatego jest głównym celem programów rehabilitacyjnych.

Większość tradycyjnych strategii terapeutycznych wykorzystuje treningi polegające na aktywizacji kończyny górnej w celu przyspieszenia regeneracji określonych obszarów mózgu (Belda-Lois i in., 2011), np. terapia ruchowa wywołana ograniczeniami (constraint induced movement therapy - CIMT) (Wolf i in., 2008), trening z zastosowaniem ramienia robotycznego (Lo i in., 2010), obustronny trening ramion (Whitall i in., 2000) lub funkcjonalna elektrostymulacja (Makowski i in., 2014 ). W wielu badaniach opisano również zastosowanie różnego rodzaju technik wspierających neuroplastyczność mózgu po udarze w celu aktywizacji kończyn górnych, co jest szczególnie pomocne u osób, które przeszły udar z ciężkimi deficytami w zakresie funkcji motorycznych, poprzez np. stymulację mózgu (Dimyan i Cohen, 2010, Liew i in., 2014), trening obrazowania motorycznego (López i in., 2019) czy trening z zastosowaniem interfejsu mózg-komputer (brain-computer interface - BCI) (Daly i Wolpaw, 2008).

Wykazano również, że łączenie BMI/BCI z technikami neurorehabilitacyjnymi, tj. egzoszkielety kończyn górnych i dłoni lub elektryczną stymulacją mięśni, wpływają na znacznie lepszą poprawę funkcji motorycznych w porównaniu z grupami poddawanymi terapii pozorowanej lub grupami kontrolnymi (Ang i in., 2014, Biasiucci i in., 2018, Frolov i in., 2017, Pichiorri i in., 2015, Ramos-murguialday i in., 2013 ). Pomimo tych obiecujących odkryć, dowody na występowanie zmian w korze mózgowej po zastosowaniu terapii neurorehabilitacyjnej pozostają w dużej mierze niepotwierdzone, a neuronalny korelat lub biomarker, który może przewidzieć zakres regeneracji motorycznej, nadal pozostaje nieuchwytny. 

Rycina 1. Egzoszkielet MAHI wzmocniony systemem BMI opartym na kontroli EEG wykorzystywany w rehabilitacji poudarowej. A) Harmonogram działań w obrębie badania klinicznego B) Schemat konfiguracji eksperymentu, pokazujący rękę z upośledzoną funkcją motoryczną po udarze trenowaną przez MAHI Exo-II, podczas gdy aktywność EEG i EMG są rejestrowane. W tym schemacie BMI wykrywa intencję wykonania ruchu za pośrednictwem EEG, co jest dodatkowo sprawdzane pod kątem zmian aktywności elektrycznej z EMG, zanim polecenie Go lub Wait zostanie wydane egzoszkieletowi. 

Cel i uczestnicy badania

Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny skuteczności egzoszkieletów wzmocnionych systemem BMI w regeneracji funkcji motorycznych kończyn górnych po udarze i zmianie aktywności elektrycznej mózgu.

Uczestnicy badania zostali zakwalifikowani do badania biorąc pod uwagę następujące kryteria: pacjenci z udarem w fazie podostrej lub przewlekłej (> 3 miesiące od wystąpienia udaru); stabilna funkcja ręki na początku badania; niedowład połowiczny kończyny górnej; brak przykurczu stawów lub ciężkiej spastyczności; brak podejścia pacjenta, które wykluczałoby udział w protokole treningowym; występowanie czucia głębokiego; brak w historii medycznej pacjenta procedury z użyciem środka neurolitycznego w ciągu ostatnich czterech miesięcy i brak przeciwwskazań do MRI.

Osoby z ograniczeniem ruchomości kończyny górnej, która miała bezpośredni wpływ na sprawność ruchową, a także pacjenci wykazujący brak motywacji z powodu nieleczonej depresji zostali wykluczeni z badania.

Aby ocenić początkową kontrolę motoryczną ręki, przeprowadzono ocenę za pomocą testu FMA-UE (Fugl-Meyer motor assessment scale for upper extremity - FMA-UE) podczas badań przesiewowych i powtórzono go miesiąc później. Uczestnik został uwzględniony w badaniu tylko wtedy, gdy różnica w wynikach FMA-UE podczas tych wizyt wynosiła ≤3 punkty (Klamroth-Marganska i in., 2014).

Grupa badana składała się z 10 pacjentów (4 pacjentów z uszkodzeniami kory mózgowej, 4 pacjentów z uszkodzeniami struktur podkorowych mózgu oraz 2 pacjentów z uszkodzeniami zarówno kory mózgowej, jak i struktur podkorowych).

Protokół badania i projekt eksperymentu

Terapia rehabilitacyjna z wykorzystaniem egzoszkieletu wzmocnionego systemem BMI była wykonywana podczas 12 sesji, 3 razy w tygodniu, przez 4 tygodnie. Oceny funkcjonalne przeprowadzono dwukrotnie: na początku i na końcu terapii, a także po 2-tygodniowej i 2-miesięcznej obserwacji licząc od zakończenia badania.

Głównym celem klinicznym była poprawa funkcjonalna ruchów rąk i dłoni oceniana za pomocą testu FMA-UE, modulacja aktywności neuronalnej mierzona za pomocą EEG oraz poprawa jakości ruchu analizowana na podstawie kinematyki ruchu egzoszkieletu. Dodatkowo oceniano regenerację funkcji motorycznych przy użyciu testów klinicznych tj. test ARAT (Action Research Arm Test), test JTHFT (Jebsen-Taylor Hand Function Test) czy ocenę siły ścisku i chwytu. Ponadto zarejestrowano dane z elektromiografii powierzchniowej (EMG) mięśnia dwugłowego i trójgłowego ramienia zarówno niesprawnego, jak i sprawnego.

Podczas terapii uczestnicy mieli za zadanie poruszyć ręką z pozycji środkowej do jednego z dwóch wyświetlanych na ekranie komputera punktów w pozycji w górę lub w dół, tak aby prowokować ruchy zgięcia i wyprostu w stawie łokciowym. Niesprawna ręka była wspierana przez egzoszkielet MAHI Exo-II (Fitle i in., 2015). Po trafieniu w cel egzoszkielet automatycznie wracał do środka, a po okresie spoczynku (4-6 s) przedstawiono kolejną próbę. Aby wykonać ruch, uczestnicy zostali poinstruowani, aby "najpierw pomyśleć o ruchu, a następnie spróbować delikatnie poruszyć ramieniem". Każda próba trwała do 15 sekund, a uczestnicy mogli próbować poruszać ręką wiele razy w czasie 1 próby. Jeśli algorytm BMI z powodzeniem wykrył intencję wykonania ruchu, co zostało potwierdzone przez zmianę zapisu aktywności elektrycznej w mięśniach poprzez EMG, wówczas egzoszkielet został uruchomiony, aby pomóc w ruchu. W przeciwnym razie egzoszkielet pozostawał nieruchomy i opierał się ruchowi. Protokół ten zmusił uczestników do pozostania mentalnie zaangażowanymi w zadanie, aby zmaksymalizować korzyści płynące z terapii.

Wyniki

Efektywność działania BMI

Podczas obserwacji trwającej 4-6 tygodni uczestnicy wykonywali średnio 132 ± 22 powtórzenia na sesję, uruchamiając ruch egzoszkieletu za pomocą BMI. Podczas ostatnich 5 sesji terapeutycznych, dokładność przewidywania ruchu za pomocą danych z EEG wynosiła więcej niż 90% u 4 pacjentów. Na wykresie znajdującym się na Ryc. 2A przedstawione są dane uczestników z najlepszą (P9) i najgorszą (P7) przewidywalnością ruchu podczas sesji. Pozostałe wykresy na tym rysunku pokazują zdolność BMI do unikania błędów (wykrywania ruchu, kiedy tak naprawdę nie został on wykonany), czas wczesnego wykrywania ruchu (określający z jakim wyprzedzeniem można przewidzieć ruch z samego EEG, zanim ręka faktycznie się poruszy) i oceny użytkowników (3 - pełna aprobata, 2 - nie jestem pewien, 1 - brak aprobaty).

Rycina 2. A) Efektywność działania systemu BMI testowana na 10 osobach będących w fazie przewlekłej udaru w trakcie 12 sesji terapeutycznych, B) uśrednione wartości mierzonych parametrów w czasie trwania interwencji rehabilitacyjnej w porównaniu z wartościami uzyskanymi w czasie kalibracji algorytmu BMI wykonanej na początku terapii.

Ryc.2B porównuje dokładność przewidywania ruchu wykonanego w trakcie sesji terapeutycznych z dokładnością podczas kalibracji algorytmu BMI wykonywanego na początku badania dla każdego pacjenta (odpowiednio, 79 ± 18% w porównaniu z 81 ± 8%, n.s.). Średnia liczba fałszywie dodatnich wyników podczas sesji terapeutycznych była znacznie mniejsza niż w trakcie kalibracji systemu (23 ± 20% w porównaniu z 34 ± 14%, p<0.05). Podczas kalibracji systemu zamiar motoryczny można było wykryć już 723 ± 740 ms przed rozpoczęciem wykonania ruchu, podczas gdy w przypadku terapii czas wykrycia zamiaru motorycznego to 66 ± 86 ms (p < 0,001). Wreszcie, średnia ocena pacjentów była wysoka i spójna dla wszystkich użytkowników i wynosiła 2,6 ± 0,4 punktu w 3-punktowej skali Likerta.

Funkcja motoryczna kończyny górnej

Rycina 3 pokazuje wartości parametrów klinicznych analizowanych przed i zaraz po przeprowadzeniu terapii rehabilitacyjnej, a także 2 tygodnie i 2 miesiące po zakończeniu badania. Analiza statystyczna wykazała, że wyniki FMA-UE i ARAT zaraz po leczeniu i w dalszych punktach czasowych były znacznie lepsze niż na początku badania. Ponadto, 8 uczestników osiągnęło tzw. minimalną różnicę istotną klinicznie (minimal clinically important difference - MCID) po terapii lub w trakcie dalszych obserwacji, w oparciu o wyniki FMA-UE i ARAT. Progi MCID dla FMA-UE ustalono na 5,2 punktu, a dla ARAT na 5,7 punktu w stosunku do wartości wyjściowej (Lee i in., 2001, Page i in., 2007). Nie zaobserwowano zmiany wartości parametru JTHFT. Odnotowano nieznaczną poprawę siły chwytu i szczypania, ale różnica między wynikiem osiągniętym po zakończeniu terapii w porównaniu do wartości wyjściowej nie była istotna statystycznie.

Rycina 3. Odzyskiwanie funkcji motorycznej po terapii z wykorzystaniem egzoszkieletu wzmocnionego BMI. Wartości parametrów klinicznych uzyskane po leczeniu (post-tt) oraz po 2-tygodniowej (2 tygodnie f/u) i 2-miesięcznej (2mon f/u) obserwacji w stosunku do wartości wyjściowej (baseline). Zacienione obszary wskazują na 4-6 tygodniową procedurę rehabilitacyjną. Pod każdym punktem danych wyświetlana jest liczba wyników (1 wynik = 1 pacjent), które zostały uśrednione.

Na Ryc. 4 wyniki FMA-UE i ARAT zostały dodatkowo podzielone według określonych podskal. Dla każdego z wykresów pokazanych na Ryc. 4 czarny zewnętrzny wielokąt reprezentuje maksymalny wynik możliwy do osiągnięcia w każdej podskali. Maksymalny wynik w każdej pozycji punktacji jest również podawany obok każdego wierzchołka na wykresach A i B, a także na wszystkich pozostałych wykresach. Kolorowe wielokąty reprezentują 4 różne punkty czasowe badania, a mianowicie linię wyjściową, bezpośrednio po leczeniu, 2-tygodniową i 2-miesięczną obserwację po zakończeniu terapii.

Jak widać na wykresach 4A i 4B, pacjenci poprawili synergie ruchowe kończyn górnych, szybkość, koordynację, funkcje motoryczne nadgarstka i dłoni (według FMA-UE), a także siłę chwytu i szczypnięcia (według ARAT).

Poprawa była najbardziej zauważalna 2 tygodnie po zakończeniu badania, choć później cofnęła się. Wyniki osiągnięte po 2-miesięcznej obserwacji od zakończenia badania były podobne do wyników zaraz po leczeniu, choć lepsze niż wartość wyjściowa. Wykresy 4C-F śledzą natomiast postępy poszczególnych uczestników, którzy byli w stanie osiągnąć MCID w zakresie analizowanych parametrów. W szczególności, wykres 4C grupuje osoby, które uzyskały korzyści zarówno w wynikach FMA-UE, jak i ARAT po 2 miesiącach od zakończenia badania (z wyjątkiem P7). Wykres 4D grupuje osoby, które uzyskały korzyści według testu FMA-UE, ale albo nie poprawiły wyników w ARAT albo korzyści w ARAT cofnęły się. Podobnie, wykres 4E pokazuje uczestnika, który odniósł korzyści według ARAT, ale postęp cofnął się według FMA-UE. Wreszcie, wykres 4F pokazuje uczestnika, którego postępy cofnęły się zarówno w skali FMA-UE, jak i ARAT po 2 miesiącach od zakończenia badania. Ponieważ uczestnicy P2 i P4 nie osiągnęli MCID w żadnym momencie badania, ich wyniki nie zostały pokazane na Ryc. 4.

Rycina 4. Szczegółowy podział wyników FMA-UE i ARAT według podskal, pokazany przez uśrednienie wyników od wszystkich zbadanych pacjentów (wykres A i B) i dla pojedynczych uczestników, którzy osiągnęli MCID (wykresy C-F). 

Kinematyka ruchu

Porównano wartości parametrów dotyczących jakości wykonywanego ruchu między początkiem i końcem sesji terapeutycznej i wykazano, że zarejestrowane zmiany wskazują na poprawę jakości wykonywanego ruchu (ruch był mniej gwałtowny) na końcu interwencji terapeutycznej w porównaniu do wartości wyjściowej.

Obecność synkinezy

Analiza aktywności elektrycznej mięśni wykazała, że mimowolna aktywacja sprawnej ręki podczas używania ręki z upośledzoną funkcją motoryczną (synkineza) istniała u 2 uczestników: P4 (wyjściowa FMA-UE = 21, ARAT = 4) i P8 (wyjściowa FMA-UE = 49, ARAT = 42). Synkinezę obserwowano głównie podczas prostowania ręki w stawie łokciowym. Ponadto, nie zaobserwowano zmian w stopniu zaawansowania synkinezy między początkiem i końcem leczenia.

Korelacja amplitudy i opóźnienia czasowego MRCP z wynikami klinicznymi

Aby określić zmiany ilościowe w aktywności neuronalnej, przeanalizowano wyniki uśrednionego, korowego potencjału wywołanego zdarzeniem ruchowym (movement related cortical potentials - MRCP) między początkiem i końcem interwencji terapeutycznej. MRCP obliczono w odniesieniu do czasu rozpoczęcia ruchu zidentyfikowanego na podstawie aktywności EMG ręki z upośledzoną funkcją motoryczną. Ponadto, przeanalizowano różnicę w amplitudach szczytowych MRCP i opóźnieniu z elektrod EEG zlokalizowanych nad korą ruchową.

Następnie skorelowano zmiany w wynikach FMA-UE i ARAT z różnicami w sygnałach MRCP otrzymanymi na początku i na końcu interwencji terapeutycznej. Jak zauważono, amplituda MRCP z kontrlateralnych elektrod EEG silnie korelowała z wynikami oceny funkcjonalnej. W szczególności zmiana średniej amplitudy MRCP dla centralnej elektrody kontrlateralnej (lokalizacja C1 or C2) istotnie korelowała z wynikami ARAT (ρ = 0,72, p < 0,05). Podobnie, zauważono korelację między amplitudą MRCP z centralnej i ciemieniowej elektrody kontrlateralnej i wynikami z FMA-UE, (ρ = 0,63, p = 0,051). Nie zaobserwowano istotnej korelacji między opóźnieniami czasowymi MRCP a poprawą kliniczną pacjentów.

Dyskusja

Zaangażowanie pacjentów poudarowych w proces leczenia rehabilitacyjnego ma zasadnicze znaczenie w promowaniu neuroplastyczności mózgu zależnej od aktywności fizycznej (Venkatakrishnan i in., 2014). Wiadomo również, że neurorehabilitacja oparta na BMI daje lepsze rezultaty kliniczne w tym zakresie niż jakiekolwiek inne współczesne terapie rehabilitacyjne (np. CIMT, stymulacja wspomagana robotem lub EMS itp.) (Cervera i in., 2018).

Wyniki z niniejszego badania potwierdziły, że rehabilitacja z użyciem robota wzmocnionego interfejsem mózg-maszyna przyczyniła się do poprawy funkcji motorycznych kończyn górnych u większości badanych pacjentów z udarem w fazie przewlekłej (7 uczestników z umiarkowanym lub łagodnym upośledzeniem funkcji motorycznych i u 1 pacjenta z ciężkim upośledzeniem funkcji motorycznych) porównując wyniki na początku i na końcu terapii. Zauważono przede wszystkim poprawę funkcji motorycznych nadgarstka i dłoni (według FMA-UE) oraz siły chwytu i szczypania (według ARAT). Dodatkowo, poprawa funkcji motorycznych kończyn górnych nadal była zauważalna po 2 tygodniach od zakończenia badania (co nigdy nie zostało zaobserwowane w innym badaniu klinicznym (Klamroth-Marganska et l.., 2014, Biasiucci el.al., 2018). Poprawa ta mogła wynikać ze zwiększonego użycia rąk w życiu codziennym. Co więcej, utrzymanie poprawy po 2 miesiącach (w porównaniu do wartości wyjściowej) od zakończenia badania wskazuje na długofalowe korzyści takiej formy leczenia. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z interwencją, chociaż jeden uczestnik (P5) doświadczył 2 miesiące po zakończeniu terapii niewyjaśnionego zmęczenia, zapominania i nadmiernego spadku sprawności ruchowej (Ryc. 4F).

Pomimo tego, że poprawa wartości parametrów klinicznych jest niepodważalnym dowodem poprawy funkcji motorycznej, często jest ona niezauważalna w korze ruchowej podczas jej obrazowania. Dlatego też, aby określić skuteczność jakiejkolwiek terapii neurorehabilitacyjnej, ważne jest, aby zidentyfikować neuronalne korelaty lub biomarkery poprawy funkcjonowania motorycznego, które mogą wyjaśnić, a nawet przewidzieć poprawę kliniczną po leczeniu. Rzeczywiście, wcześniejsze badania zidentyfikowały korelaty neuronalne oparte na odpowiedzi BOLD (Ramos-murguialday i in., 2013) wskaźniku anizotropii istoty białej (Song i in., 2015), wskaźniku asymetrii mózgu (Ang i in., 2014) oraz analizy widma mocy rytmów EEG (Bundy i in., 2017). Z kolei, analiza MRCP przeprowadzona w tym badaniu na początku i na końcu terapii wykazała, że amplituda MRCP z kontrlateralnych elektrod EEG silnie korelowała z poprawą funkcji motorycznych. Dokładniej mówiąc, amplitudy MRCP z pierwszorzędowej kory ruchowej i zakrętu zaśrodkowego (obszary Brodmanna 4 i 7) kontrlateralne do ręki z upośledzoną funkcją motoryczną skorelowane były z pozytywnymi wynikami ARAT (ρ = 0,72, p < 0,05) i FMA-UE (ρ = 0,63, p = 0,051) (Koessler i in., 2009). Nie zaobserwowano istotnej korelacji między opóźnieniami czasowymi MRCP a poprawą kliniczną pacjentów. Ponieważ uważa się, że amplituda MRCP koduje informacje o wykonanym wysiłku i uwadze (Cui i MacKinnon, 2009), wzrost amplitudy MRCP sugeruje wyższą aktywność półkuli ipsilateralnej (uszkodzonej) lub hamowanie aktywności półkuli kontrlateralnej. Jednak nadal nie jest jasne czy wyższa aktywność półkuli ipsilateralnej jest konsekwencją reorganizacji kory mózgowej lub zjawiska neuroplastyczności mózgu, zatem powinna zostać zbadana w przyszłych badaniach.

Co ciekawe, mimo że uczestnicy tego badania wykonywali niewielką liczbę ruchów ręką na sesję (132 ± 22), ich wyniki funkcjonalne i kinematyka ruchu były porównywalne z wynikami osiągalnymi w czasie terapii z wykorzystaniem robotów o wysokiej intensywności (Klamroth-Marganska i in., 2014, Lo i in., 2010). Prawdopodobnie ułatwiła to duża dokładność interfejsu mózg-maszyna (średnio = 79 ± 18%), niewielka ilość wyników fałszywie dodatnich (23 ± 20%) i wczesne wykrywanie ruchu (-66 ± 86 ms). To z kolei pozwoliło egzoszkieletowi płynnie reagować na intencjonalny zamiar ruchu uczestnika i zapewnić przyczynową, aferentną informację zwrotną, promując w ten sposób plastyczność korową. Ważne jest, aby pamiętać, że podczas gdy intencję ruchową można było przewidzieć przed rozpoczęciem ruchu fizycznego, wykrycie jej w trakcie terapii nastąpiło znacznie później (-66 ± 86 ms) niż wykrycie podczas kalibracji (-723 ± 740 ms). Ta różnica w opóźnieniach detekcji wynika bardziej z czułości klasyfikatora niż ze zmienności amplitudy MRCP. W scenariuszu kalibracji parametry klasyfikatora: próg prawdopodobieństwa przewidywania (τc) oraz liczba kolejnych wymaganych decyzji Go (Nc), zostały ustalone odpowiednio na 0,5 i 3. Natomiast podczas dostosowywania BMI w trakcie terapii parametry te były stopniowo zwiększane, aby poprawić specyfikę klasyfikatora. To nieumyślnie spowodowało, że klasyfikator potrzebował więcej czasu, aby zadeklarować decyzję Go, co spowodowało krótszy czas wczesnego wykrywania.

Zidentyfikowanymi ograniczeniami badania było: brak grupy kontrolnej, który uniemożliwił zrozumienie indywidualnych korzyści płynących z zastosowania BMI i terapii robotycznej. Upewniano się jednak, że włączeni pacjenci byli stabilni w momencie początkowym badania, a wszelkie ulepszenia można przypisać połączonemu efektowi BMI i terapii robotycznej. Wielkość grupy badanej była mała (n = 10), co uniemożliwiło uogólnienie wyników na większą próbę. Było to częściowo spowodowane wąskimi kryteriami włączenia, które wykluczyły około 75% uczestników zakwalifikowanych do badania. Kontrola BMI była jednowymiarowa (Go vs. No-go), co mogło nie być wystarczająco angażujące dla niektórych uczestników (np. P7). Dla przyszłych uczestników priorytetem powinno być zatem osiągnięcie wielowymiarowej kontroli BMI i połączenie jej z wirtualną lub rozszerzoną rzeczywistością, aby zapewnić motywujące środowisko do nauki.

Większość istniejących BMI wykorzystuje modulację mocy sygnału w paśmie mu lub beta, podczas gdy BMI przedstawione w tym badaniu wykorzystywało MRCP do wykrywania intencji ruchowych, co było dodatkowo potwierdzane przez aktywność EMG. Ponieważ te konfiguracje BMI występują w różnych pasmach częstotliwości (odpowiednio wyższe i niższe częstotliwości) i różnią się dziedziną, w której są obliczane (odpowiednio częstotliwość i domena czasu), nie jest możliwe ich bezpośrednie porównanie, ponieważ określają zupełnie inne cechy fizjologiczne. Wreszcie, uznawanie MRCP jako markera neurofizjologicznego dla poprawy klinicznej musi być traktowane z ostrożnością (u 3 uczestników (P5, P6 i P7) amplituda MRCP zmniejszyła się po terapii, podczas gdy ich wyniki ARAT wzrosły). Niemniej jednak niniejsze badanie znalazło przekonujące dowody na skuteczność kliniczną rehabilitacji poudarowej wspomaganej robotem z BMI.

Źródło: NeuroImage: Clinical, 2020, vol. 28, pp. 102502
Copyright: ©2021 The Authors 
Adaptacja: Dorota Kacprzak
Na podstawie licencji CCBY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)